Kampf gegen die Persistenz von Tuberkulosebakterien

Forscher am Indian Institute of Science (IISc) haben in Zusammenarbeit mit NCBS und InStem einen wichtigen Mechanismus entdeckt, der es dem Tuberkulosebakterium (TB) ermöglicht, jahrzehntelang im menschlichen Wirt zu überleben. Sie fanden heraus, dass ein einzelnes Gen, das an der Produktion von Eisen-Schwefel-Clustern beteiligt ist, für die Persistenz des TB-Bakteriums entscheidend sein könnte. Die Studie wurde veröffentlicht in Wissenschaftliche Fortschritte.

Tuberkulose (TB) wird durch das Bakterium Mycobacterium tuberculosis (Mtb) verursacht, das jahrzehntelang ohne Symptome im menschlichen Körper vorhanden sein kann. „Mtb braucht Menschen zum Überleben. In vielen Fällen einer Mtb-Infektion kann das Immunsystem den Erreger erkennen und beseitigen“, erklärt Mayashree Das, Erstautorin und Ph.D. Student am Institut für Mikrobiologie und Zellbiologie (MCB), IISc.

Bei mehreren asymptomatischen Personen versteckt sich Mtb jedoch in tiefen sauerstofflimitierenden Taschen der Lunge und geht in einen Ruhezustand über, in dem es sich nicht teilt und metabolisch inaktiv ist. Dabei versteckt es sich erfolgreich vor dem Immunsystem und den Tuberkulosemedikamenten.

„Aufgrund der Persistenz gibt es in einem Teil der menschlichen Bevölkerung zu jedem Zeitpunkt ein Bakterienreservoir, das reaktivieren und eine Infektion verursachen kann. Wenn wir die Persistenz nicht verstehen, werden wir Tuberkulose nicht ausrotten können“, sagt Amit Singh, außerordentlicher Professor am MCB und korrespondierender Autor der Studie.

Singhs Team züchtete Mtb in Flüssigkulturen, die spezielle, für sein Wachstum benötigte Nahrungsergänzungsmittel enthielten, in einer hochmodernen Bio Safely Level-3-Anlage am Center for Infectious Disease Research (CIDR), IISc. Mehrere Proteine ​​in Mtb sind für ihre Funktion auf Eisen-Schwefel-Cluster angewiesen. Diese Cluster bestehen aus Eisen- und Schwefelatomen, die in verschiedenen Konfigurationen wie Ketten oder Quadern angeordnet sind. Die Eisenatome im Cluster können bei zellulären Reaktionen wie der Atmung und dem Kohlenstoffstoffwechsel Elektronen von einer Stelle eines Proteinkomplexes an eine andere weitergeben.

„Die Eisen-Schwefel-Cluster enthaltenden Proteine ​​sind wichtig für wesentliche Prozesse wie die Energieproduktion durch Atmung und ermöglichen es den Bakterien, raue Bedingungen in der Lunge zu überleben und Infektionen zu verursachen. Deshalb wollten wir die Mechanismen untersuchen, die Mtb nutzt, um dieses Eisen aufzubauen.“ -Schwefelcluster“, erklärt Singh.

Eisen-Schwefel-Cluster werden hauptsächlich vom SUF-Operon in Mtb produziert, einer Reihe von Genen, die gemeinsam eingeschaltet werden. Es gibt jedoch ein weiteres einzelnes Gen namens IscS, das ebenfalls die Cluster produzieren kann. Warum sollte das Bakterium also beides benötigen?

Um dieses Rätsel zu lösen, erzeugten die Forscher eine mutierte Version von Mtb, der das IscS-Gen fehlte. Sie fanden heraus, dass Eisen-Schwefel-Cluster unter normalen und sauerstofflimitierenden Bedingungen hauptsächlich durch die Wirkung des IscS-Gens erzeugt werden. Wenn das Bakterium jedoch starkem oxidativen Stress ausgesetzt ist, werden die Eisenatome der Cluster oxidiert und freigesetzt, wodurch die Cluster beschädigt werden. Daher besteht ein erhöhter Bedarf an der Produktion weiterer Cluster, die das SUF-Operon einschalten.

Anschließend wollten die Forscher herausfinden, wie das IscS-Gen zum Fortschreiten der Krankheit beiträgt. Sie infizierten Mäusemodelle mit der mutierten Version von Mtb, der das IscS-Gen fehlte. Das Fehlen des IscS-Gens führte bei den infizierten Mäusen zu einer schweren Erkrankung und nicht zu einer anhaltenden, chronischen Infektion, die typischerweise bei Tuberkulosepatienten auftritt. Dies liegt daran, dass das SUF-Operon in Abwesenheit des IscS-Gens stark aktiviert ist – wenn auch auf unregulierte Weise – was zu Hypervirulenz führt. Die Erschöpfung sowohl des IscS- als auch des SUF-Systems verringerte die Persistenz von Mtb bei Mäusen drastisch. Daher stellte das Team fest, dass das IscS-Gen die Aktivierung des SUF-Operons unter Kontrolle hält, was zu einer Persistenz bei Tuberkulose führt.

Die Forscher stellten außerdem fest, dass Bakterien, denen das IscS-Gen fehlt, mit größerer Wahrscheinlichkeit durch bestimmte Antibiotika abgetötet werden. „Es wird empfindlich gegen einige Antibiotika und gegen einige resistent. Auch das würden wir gerne weiter erforschen“, sagt Das. Das Team schlägt vor, dass die Kombination von Antibiotika mit Medikamenten gegen IscS und SUF wirksamer sein könnte. Singh ist zuversichtlich, dass ein besseres Verständnis der IscS- und SUF-Systeme bei Mtb letztendlich den Weg für die Beseitigung der Persistenz von Tuberkulose ebnen kann.