Die vielen Zelltypen im menschlichen Körper entstehen durch den Prozess der Differenzierung, bei dem Stammzellen in spezialisiertere Typen umgewandelt werden. Derzeit ist es für Forscher eine Herausforderung, die Differenzierung von Stammzellen im Labor (in vitro) zu kontrollieren. Von besonderem Interesse sind Eizellen, also weibliche Keimzellen, die sich zu Eizellen entwickeln. Das Verständnis ihrer Entwicklung könnte weitreichende Auswirkungen haben, von der Behandlung von Unfruchtbarkeit bis hin zum Schutz gefährdeter Arten.
Eine neue Studie eines japanischen Forscherteams unter der Leitung von Dr. Mitinori Saitou hat erfolgreich meiotische (sich teilende) Eizellen aus den embryonalen Stammzellen von Javaneraffen induziert, die viele physiologische Merkmale mit Menschen teilen. Durch die Etablierung einer Kulturmethode zur Induktion der Differenzierung meiotischer Eizellen wollten die Forscher Aufschluss über die Entwicklung von Keimzellen sowohl beim Menschen als auch bei anderen Primaten geben. Die Ergebnisse der Studie wurden in veröffentlicht Das EMBO-Journal.
Das Team berichtete zuvor über Bedingungen für die Induktion von Oogonien, den Vorläufern von Eizellen, durch die Aggregation menschlicher primordialer Keimzellen (hPGCLCs) mit Zellen aus den Eierstöcken weiblicher Mausembryonen und deren anschließende Kultivierung unter Luft-Flüssigkeits-Grenzflächenbedingungen. In ähnlicher Weise wurde bei PGCLCs von Javaneraffen die Differenzierung in Oogonien induziert, sie entwickelten sich jedoch nicht zu meiotischen Eizellen.
Um diese Hürde zu überwinden, wurden die induzierten Oogonien isoliert und mit somatischen Zellen aus den Eierstöcken weiblicher Mäuseembryonen erneut aggregiert und erneut kultiviert.
Unter diesen neuen Kulturbedingungen wurde die Differenzierung der Oogonien des Cynomolgus-Affen erfolgreich in meiotische Oozyten induziert, ihre Entwicklung stoppte jedoch im zweiten Stadium der Meiose. Die Einzelzell-Transkriptomanalyse zeigte, dass die transkriptomische Dynamik der Eizellen in vitro (im Labor) derjenigen von Eizellen in vivo (in unserem Körper) ähnelte.
Die Forscher identifizierten auch Unterschiede in der Genexpression zwischen den In-vitro- und In-vivo-Oozyten, was auf einen Engpass bei der In-vitro-Oozytenentwicklung hindeutet, der zum Stillstand der Meiose in vitro führen könnte.
Darüber hinaus fanden die Autoren durch die Durchführung einer Methylomanalyse des gesamten Genoms heraus, dass die induzierten Eizellen in vitro am genomweiten Demethylierungsprozess beteiligt waren, wie dies bei der Entwicklung weiblicher Keimzellen von Mäusen und Menschen beobachtet wurde. Sie stellten auch fest, dass sich die Demethylierung bei väterlich und mütterlicherseits abgeleiteten X-Chromosomen unterschiedlich verhielt.
Diese einzigartige Methylierungsdynamik wurde auch bei in vitro induzierten menschlichen Oogonien gefunden, was darauf hindeutet, dass die Mechanismen, die der Entwicklung weiblicher Keimzellen zugrunde liegen, bei allen Primatenarten gleich sein könnten. Daher könnte dieses Kultursystem als Modell für den Differenzierungsprozess von Primatenkeimzellen nützlich sein.
Auf die Frage nach den möglichen Auswirkungen ihrer Studie sagten die Autoren, dass ihre Methode zur Rekonstruktion mehrerer Schritte in der Entwicklung weiblicher Keimzellen dazu beitragen könnte, die molekularen Mechanismen der Eizellenentwicklung bei Primaten aufzuklären, und eines Tages zur Behandlung der beeinträchtigten Eizellenentwicklung beitragen könnte Reproduktionsmedizin.
Erstautorin Dr. Sayuri Gyobu-Motani sagt: „Wir hoffen, dass unser Kultursystem zur Erhaltung gefährdeter Arten und zur Schaffung von In-vitro-Oozyteninduktionssystemen für andere Säugetierarten mit langer Lebensdauer beitragen kann.“
Mehr Informationen:
Sayuri Gyobu-Motani et al., Induktion fetaler meiotischer Eizellen aus embryonalen Stammzellen bei Javaneraffen, Das EMBO-Journal (2023). DOI: 10.15252/embj.2022112962