Forscher des EMBL Heidelberg fanden heraus, dass Inversionen im menschlichen Genom häufiger sind als bisher angenommen, was sich auf unser Verständnis bestimmter genetischer Krankheiten auswirkt.
Unsere DNA wirkt wie eine Blaupause für die zelluläre Maschinerie, die Zellen, Organe und ganze Organismen funktionieren lässt. Mutationen in der DNA können zu genetischen Erkrankungen führen. Eine solche genetische Variation kann Punktmutationen an einer einzelnen Stelle sowie Deletionen, Duplikationen und Inversionen umfassen.
Der Begriff „Inversion“ beschreibt ein Stück DNA, das seine Orientierung im Genom umkehrt. Inversionen sind kaum bekannt, da sie schwieriger zu analysieren sind als andere Arten von Mutationen. Wissenschaftler des EMBL Heidelberg haben nun in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der University of Washington, USA, und der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Deutschland, gezeigt, dass Inversionen einer der häufigsten Mutationsprozesse beim Menschen sind.
Die Forscher deckten auf, wie Inversionen entstehen, und untersuchten im Detail eine Reihe von 40 Inversionen, die sich immer wieder im Genom bilden, wobei die DNA-Sequenz hin und her pendelt. Diese „Flip-Flop“-Inversionen liegen typischerweise in Regionen, die mit der Entwicklung bestimmter menschlicher Krankheiten verbunden sind, die als genomische Störungen bezeichnet werden.
„Wir fanden heraus, dass sich Inversionen mit einer viel höheren Rate bilden als bisher angenommen. Beim Menschen ändern mindestens 0,6 % des Genoms wiederholt die Richtung, was die Inversion zu einem der schnellsten Mutationsprozesse beim Menschen macht“, sagte Jan Korbel, leitender Wissenschaftler und Leiter des EMBL der Datenwissenschaft. „An diesen Stellen ist das Genom nicht stabil – die Richtung des DNA-Codes wechselt ständig hin und her.“
Viele wichtige menschliche Gene liegen in diesen instabilen Regionen. Für Wissenschaftler bedeutet dies, dass sie dieses Flipping-Verhalten von Genomregionen berücksichtigen müssen, wenn sie Aspekte wie Genregulation über große Entfernungen oder Epigenetik untersuchen.
Inversionen sind auch relevant für die Entstehung menschlicher Krankheiten, wie etwa Entwicklungsverzögerungen bei Kindern oder neuropsychiatrische Störungen bei Erwachsenen. „Trotz ihrer Bedeutung waren diese Regionen aufgrund ihrer Komplexität bisher sehr schwer zu untersuchen. Um zu zeigen, dass diese Inversionen tatsächlich hin und her kippen, waren neue Berechnungsmethoden erforderlich“, sagte Tobias Marschall, Direktor des Instituts für Medizinische Biometrie und Bioinformatik und der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. „Wir können Humangenetikern jetzt ein neues Werkzeug an die Hand geben, um den Ursprung von Krankheiten bei ihren Patienten zu verstehen.“
Evan Eichler, Gruppenleiter an der University of Washington, sagt, dass sie „zum ersten Mal gezeigt haben, dass Inversionen mit seltenen genomischen Umlagerungen in Verbindung gebracht werden können, die bei pädiatrischem Autismus, Entwicklungsverzögerung und Epilepsie zu finden sind. Die Frage ist nun, warum? Wir nehmen an, dass bestimmte Konfigurationen an den Flanken der Inversionen prädisponieren oder schützen Personen und ihre Nachkommen vor krankheitsbedingten Umlagerungen. Dies könnte eine praktische Anwendung in der Klinik haben, wo es verwendet werden könnte, um Familien mit einem Risiko für die Entwicklung dieser Störungen zu identifizieren.
Die Studie wurde veröffentlicht in Zelle.
David Porubsky et al, Wiederkehrende Inversionspolymorphismen beim Menschen sind mit genetischer Instabilität und genomischen Störungen verbunden, Zelle (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.04.017