Die Lipidkinase PI3KC2a ist ein potenzielles pharmakologisches Ziel für die Behandlung von Thrombose und möglicherweise Krebs. Forscher des Leibniz-Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie (FMP) haben nun einen potenten Inhibitor seiner Aktivität identifiziert, der als Leitlinie für die weitere Arzneimittelentwicklung dient.
Thrombosen einschließlich Venenthrombosen und Lungenembolien mit einer jährlichen Inzidenz von etwa 1 von 1.000 Erwachsenen sind eine große Bedrohung für die menschliche Gesundheit, insbesondere im Alter. Um der Blutgerinnung entgegenzuwirken, nehmen Patienten blutverdünnende Medikamente ein, die jedoch oft schwere Nebenwirkungen wie Blutungen (Blutergüsse) aufweisen.
Es wurde festgestellt, dass die Lipidkinase PI3KC2a die Thrombose wirksam moduliert, indem sie die Funktion von Blutplättchen reguliert, die im Mittelpunkt der Initiierung des Blutgerinnungsmechanismus stehen – beispielsweise als Reaktion auf Bluthochdruck oder Atherosklerose. PI3KC2a ist somit ein starkes Ziel für die Entwicklung neuartiger Antithrombose-Medikamente. Bisher wurde jedoch kein spezifischer Inhibitor von PI3KC2a beschrieben.
Dr. Wen-Ting Lo aus der Forschungsgruppe von Prof. Volker Haucke in enger Zusammenarbeit mit dem medizinischen Chemiker Dr. Marc Nazaré und seinem Team, Forschern aus Toulouse und der Screening Unit des FMP (unter der Leitung von Dr. Jens Peter von Kries) hat jetzt die ersten PI3KC2a-Inhibitoren entwickelt und charakterisiert.
Als Ergebnis umfangreicher chemischer Optimierungsstudien gelang es den Forschern, die Selektivität der Inhibitoren über das gesamte Kinom zu optimieren, insbesondere gegenüber allen anderen Lipidkinasen. Eine dieser Verbindungen mit der Bezeichnung PITCOIN3 zeigt eine besonders bemerkenswerte Selektivität für PI3KC2a und wirkt sich nachweislich stark auf den Umbau der Blutplättchenmembran und die Thrombusbildung aus.
„Diese bahnbrechende Entwicklung war nur aufgrund unserer früheren Strukturstudien zu PI3KC2a möglich“, kommentiert Dr. Lo, der Erstautor der gerade in veröffentlichten Studie Naturchemische Biologie.
Dr. Nazaré fügt hinzu, dass „der unerwartete nicht-klassische Bindungsmodus der PITCOIN-Inhibitoren eine vielversprechende neue Blaupause für die Entwicklung verwandter Arzneimittelleitlinien offenbart. „
„Die antithrombotische Wirkung der PITCOIN-Hemmer wirkt der Thrombose über Effekte auf die innere Membranstruktur der Blutplättchen entgegen, nicht durch Blockierung ihrer Aktivierung, und öffnet damit ein verbessertes therapeutisches Fenster“, sagt Haucke.
Die gemeldeten Ergebnisse könnten neue Möglichkeiten für die Behandlung von Thrombose und Krebs eröffnen, wie die Fähigkeit von PITCOINs zeigt, die Migration von Brustkrebszellen in vitro zu stören.
Marc Nazaré, Entwicklung selektiver Inhibitoren der Phosphatidylinositol-3-Kinase C2α, Naturchemische Biologie (2022). DOI: 10.1038/s41589-022-01118-z
Bereitgestellt vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie