In Ionenkanalrezeptoren entdeckter „selbstmörderischer“ Mechanismus ermöglicht die Wahrnehmung von Hitze und Schmerz

Die Fähigkeit, Hitze und Schmerz genau zu erkennen, ist für den Menschen überlebenswichtig, aber Wissenschaftler haben sich schwer getan, auf molekularer Ebene genau zu verstehen, wie unser Körper diese potenziellen Risiken wahrnimmt.

Jetzt haben Forscher der University at Buffalo die komplexen biologischen Phänomene entschlüsselt, die diese entscheidenden Funktionen steuern. Ihre Forschung, veröffentlicht in der Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften am 28. August hat eine bisher unbekannte und völlig unerwartete „selbstmörderische“ Reaktion in Ionenkanalrezeptoren entdeckt, die die komplizierten Mechanismen erklärt, die der Temperatur- und Schmerzempfindlichkeit zugrunde liegen.

Die Forschung könnte zur Entwicklung wirksamerer Schmerzmittel eingesetzt werden.

Warnung vor drohender Gefahr

„Der Grund für unsere hohe Temperaturempfindlichkeit ist klar“, sagt Feng Qin, Ph.D., korrespondierender Autor und Professor für Physiologie und Biophysik an der Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences der UB. „Wir müssen unterscheiden, was kalt und was heiß ist, damit wir vor drohender Körpergefahr gewarnt werden.“

Es ist daher unmöglich, Temperatur- und Schmerzempfindlichkeit zu trennen.

„Die Rezeptoren, die die Temperatur wahrnehmen, vermitteln auch die Weiterleitung von Schmerzsignalen, etwa schädlicher Hitze“, sagt Qin. „Daher gehören diese temperaturempfindlichen Rezeptoren auch zu den wichtigsten Zielrezeptoren für die Schmerzbehandlung.“

Aus diesem Grund sagt Qin, dass das Verständnis ihrer Wirkungsweise ein erster Schritt zur Entwicklung einer neuen Generation neuartiger Analgetika mit weniger Nebenwirkungen sei.

Die UB-Forscher haben sich auf eine Familie von Ionenkanälen konzentriert, die als TRP-Kanäle (Transient Receptor Potential) bekannt sind, und insbesondere auf TRPV1, den Rezeptor, der durch Capsaicin aktiviert wird, den Inhaltsstoff, der Chilischoten ihre würzige Schärfe verleiht. Dabei handelt es sich um kutane Rezeptoren, die sich an den Enden peripherer Nerven in der Haut befinden.

Es war jedoch eine Herausforderung herauszufinden, wie sich die Wärmeempfindlichkeit dieser Rezeptoren nachweisen lässt.

Qin erklärt, dass Proteine ​​Wärme absorbieren und sie in eine Energieform namens Enthalpieänderungen umwandeln, die mit Änderungen in der Konformation eines Proteins verbunden sind. „Je stärker die Temperaturempfindlichkeit eines Rezeptors ist, desto größer muss die Enthalpieänderung sein“, sagt er.

Er und seine Kollegen hatten zuvor eine ultraschnelle Temperaturklemme entwickelt, um die Aktivierung eines Temperatursensors in Echtzeit zu erkennen. „Wir haben geschätzt, dass seine Aktivierungsenergie enorm ist, fast eine Größenordnung größer als die anderer Rezeptorproteine“, sagt Qin und weist darauf hin, dass die tatsächlich durch die Aktivierung erzeugte Gesamtenergie weitaus höher sein dürfte.

Dann beschlossen sie, die Wärmeaufnahme von Temperaturrezeptoren direkt zu messen, eine Aufgabe, die Qin als „entmutigend“ bezeichnet, da sie die Entwicklung neuer Methoden sowie die Anschaffung teurer und hochentwickelter Instrumente erforderte.

Als würde man eine Atombombe zünden

Anhand des TRPV1-Rezeptors als Prototyp fanden sie heraus, dass Hitze robuste, komplexe thermische Übergänge im Rezeptor in außergewöhnlichem Ausmaß induziert. „Es ist, als würde man eine Atombombe im Inneren von Proteinen zünden“, sagt Qin.

Die Forscher fanden außerdem heraus, dass diese dramatischen thermischen Übergänge des Rezeptors nur einmal auftreten. „Wir haben herausgefunden, dass der Ionenkanal extreme strukturelle Veränderungen in seinem Funktionszustand durchlaufen muss, um seine hohe Temperaturempfindlichkeit zu erreichen, und diese extremen Veränderungen beeinträchtigen die Proteinstabilität“, erklärt Qin. „Diese überraschenden, unkonventionellen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass sich der Kanal nach seiner Öffnung irreversibel entfaltet – dass er Selbstmord begeht.“

Umso bemerkenswerter sei dieser Befund, fährt er fort, weil er der herkömmlichen Erwartung widerspreche, dass ein Temperaturrezeptor thermisch stabiler sein sollte, insbesondere wenn er durch Temperaturen in dem Bereich aktiviert wird, in dem er ihn erfassen kann.

„Unsere neue Entdeckung widerspricht dieser Erwartung und der Vorstellung der Reversibilität, die bei fast jedem anderen Rezeptortyp zu beobachten ist“, sagt er.

Eine mögliche Erklärung liegt im Dilemma zwischen physikalischen Prinzipien und biologischen Bedürfnissen. „Der biologische Bedarf – die starke Temperaturempfindlichkeit der Rezeptoren – erfordert offenbar eine größere Energie, als reversible Strukturänderungen im Protein leisten können“, sagt er.

„Daher müssen die Rezeptoren einen unkonventionellen, selbstzerstörerischen Weg einschlagen, um ihren Energiebedarf zu decken. Es ist bemerkenswert, wie Temperaturrezeptoren die Proteinentfaltung zu ihrem Vorteil nutzen, indem sie einen Prozess nutzen, von dem allgemein angenommen wird, dass er die physiologische Funktion zerstört.“

Ob sich neue Ionenkanäle bilden, um die alten zu ersetzen, ist eine der Fragen, die Qin und seine Kollegen als nächstes untersuchen wollen. Er sagt, es sei sogar möglich, dass Neuronen unerwartete Methoden anwenden, um die beschädigten Kanäle an bestimmten Stellen zu erkennen und zu „retten“ oder sie durch neue, synthetisierte Kanäle wieder aufzufüllen.

„Da die hohe Temperatur, die der Rezeptor wahrnimmt, zu Gewebeschäden führen kann, ist es erwähnenswert, dass sich der Körper möglicherweise nicht um das Schicksal der zerstörten Ionenkanäle kümmert, da das Gewebe ohnehin regeneriert werden muss“, spekuliert Qin. „Dies ist vielleicht die ‚kluge‘ Strategie, die die Natur entwickelt hat, um die hohe Temperaturempfindlichkeit des Kanals am besten zu erfüllen.“

UB-Co-Autoren sind Andrew Mugo, Ph.D.; Ryan Chou; Beiying Liu, MD und Qiu-Xing Jiang, Ph.D. Felix Chin von der University of Pennsylvania ist ebenfalls Co-Autor.