In einer ersten Phase synthetisieren Chemiker ein ozeanbasiertes Molekül, das Parkinson bekämpfen könnte

Organische Chemiker an der UCLA haben die erste synthetische Version eines Moleküls entwickelt, das kürzlich in einem Meeresschwamm entdeckt wurde und therapeutischen Nutzen für die Parkinson-Krankheit und ähnliche Erkrankungen haben könnte. Das als Lissodendorsäure A bekannte Molekül scheint anderen Molekülen entgegenzuwirken, die DNA, RNA und Proteine ​​schädigen und sogar ganze Zellen zerstören können.

Und in einer interessanten Wendung verwendete das Forschungsteam eine ungewöhnliche, lange vernachlässigte Verbindung namens zyklisches Allen, um einen entscheidenden Schritt in der Kette chemischer Reaktionen zu steuern, die zur Herstellung einer verwendbaren Version des Moleküls im Labor erforderlich sind – ein Fortschritt, von dem sie sagen, dass er möglich wäre erweisen sich als vorteilhaft bei der Entwicklung anderer komplexer Moleküle für die pharmazeutische Forschung.

Ihr Die Ergebnisse werden in veröffentlicht das Tagebuch Wissenschaft.

„Die überwiegende Mehrheit der Medikamente wird heute durch synthetische organische Chemie hergestellt, und eine unserer Aufgaben in der Wissenschaft besteht darin, neue chemische Reaktionen zu etablieren, die zur schnellen Entwicklung von Medikamenten und Molekülen mit komplizierten chemischen Strukturen verwendet werden könnten, die der Welt zugute kommen“, sagte Neil Garg , Kenneth N. Trueblood Professor für Chemie und Biochemie an der UCLA und korrespondierender Autor der Studie.

Ein Schlüsselfaktor, der die Entwicklung dieser synthetischen organischen Moleküle erschwert, wird laut Garg als Chiralität oder „Händigkeit“ bezeichnet. Viele Moleküle – einschließlich Lissodendorsäure A – können in zwei unterschiedlichen Formen existieren, die chemisch identisch sind, aber 3D-Spiegelbilder voneinander sind, wie eine rechte und eine linke Hand. Jede Version ist als Enantiomer bekannt.

Bei der Verwendung in Arzneimitteln kann ein Enantiomer eines Moleküls vorteilhafte therapeutische Wirkungen haben, während das andere überhaupt nichts bewirkt – oder sich sogar als gefährlich erweist. Leider ergibt die Herstellung organischer Moleküle im Labor häufig eine Mischung aus beiden Enantiomeren, und die chemische Entfernung oder Umkehrung der unerwünschten Enantiomere fügt dem Verfahren Schwierigkeiten, Kosten und Verzögerungen hinzu.

Um dieser Herausforderung zu begegnen und schnell und effizient nur das Enantiomer von Lissodendorsäure A herzustellen, das fast ausschließlich in der Natur vorkommt, verwendeten Garg und sein Team zyklische Allene als Zwischenprodukt in ihrem 12-stufigen Reaktionsprozess. Diese hochreaktiven Verbindungen, die erstmals in den 1960er Jahren entdeckt wurden, waren noch nie zuvor zur Herstellung von Molekülen dieser Komplexität verwendet worden.

„Zyklische Allene“, sagte Garg, „sind seit ihrer Entdeckung vor mehr als einem halben Jahrhundert weitgehend in Vergessenheit geraten. Das liegt daran, dass sie einzigartige chemische Strukturen haben und nur für den Bruchteil einer Sekunde existieren, wenn sie erzeugt werden.“

Das Team entdeckte, dass sie die einzigartigen Eigenschaften der Verbindungen nutzen konnten, um eine bestimmte chirale Version zyklischer Allene zu erzeugen, was wiederum zu chemischen Reaktionen führte, die schließlich fast ausschließlich das gewünschte Enantiomer des Lissodendorsäure-A-Moleküls produzierten.

Während die Fähigkeit, ein Analogon von Lissodendorsäure A synthetisch herzustellen, der erste Schritt ist, um zu testen, ob das Molekül geeignete Eigenschaften für zukünftige Therapeutika besitzen könnte, könnte die Methode zur Synthese des Moleküls anderen Wissenschaftlern, die an der pharmazeutischen Forschung beteiligt sind, den Chemikern, unmittelbar zugute kommen sagte.

„Indem wir herkömmliches Denken in Frage stellen, haben wir nun gelernt, wie man zyklische Allene herstellt und sie zur Herstellung komplizierter Moleküle wie Lissodendorsäure A verwendet“, sagte Garg. „Wir hoffen, dass auch andere in der Lage sein werden, zyklische Allene zur Herstellung neuer Medikamente zu verwenden.“

Co-Autoren der Forschung waren die UCLA-Doktorandinnen Francesca Ippoliti (jetzt Postdoktorandin an der University of Wisconsin), Laura Wonilowicz und Joyann Donaldson (jetzt von Pfizer Oncology Medicinal Chemistry); UCLA-Postdoktoranden Nathan Adamson und Evan Darzi (jetzt CEO des Startups ElectraTect, ein Spin-off aus Gargs Labor); und Daniel Nasrallah, Assistenzprofessor für Chemie und Biochemie an der UCLA.