Identifizierung neuer Mutationen im Zusammenhang mit Bedaquilin-Resistenz in Mycobacterium marinum

Da durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) verursachte Infektionen weltweit rasch zunehmen, besteht ein Bedarf an der Entwicklung neuer Antibiotika und der Entdeckung des Resistenzmechanismus. Neue Forschung berichtet in Zoonosen zielt darauf ab, den Mechanismus der Bedaquilin-Resistenz in der NTM-Modellspezies Mycobacterium marinum (M. marinum) zu verstehen.

Der Stamm Mycobacterium marinum wurde einer Mutantenselektion mit unterschiedlichen Konzentrationen von BDQ unterzogen. Nach drei Evolutionsrunden wurden 58 BDQ-resistente Mutanten isoliert und WGS unterzogen. Die Ergebnisse wurden durch PCR und Sanger-Sequenzierung bestätigt.

Unter diesen Mutanten wurden sieben genetische Mutationen identifiziert. Die höchste Arzneimittelresistenz (6–10× MIC) war mit einer Mutation in AtpB verbunden, dem primären biochemischen Ziel von BDQ in Mtb. Zahlreiche Mutationen und Insertionen, die dem Gen MMAR_1007(46/58) zugeordnet sind, das das Homolog von Rv0678 (MmpR) in Mtb kodiert. Mehr als 93 % der Mutanten (54/58) enthielten eine einzige Mutation (G563A) in MMAR_4049, die für das integrale Membranprotein YrbE3A-1 kodiert.

Sowohl zielbasierte als auch effluxbasierte Wirkungen tragen zur BDQ-Resistenz in M. marinum bei. Diese Ergebnisse können bei der Entwicklung neuartiger wirksamer Anti-NTM-Medikamentenschemata (auf BDQ-Basis) und diagnostischer Assays zum Nachweis von BDQ-resistentem M. marinum hilfreich sein.