Hochaufgelöste Strukturdaten zeigen, wie ein Superkomplex mRNA-Translation und -Zerfall verknüpft

Messenger-RNA (mRNA) dient als Bauplan für Proteine. Wenn mRNA nicht mehr benötigt wird, muss sie abgebaut werden. Direktorin Elena Conti und ihr Team am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried bei München konnten nun zeigen, dass die verschiedenen molekularen Maschinen, die mRNA übersetzen und abbauen, physikalisch miteinander verbunden sind und gemeinsam einen Superkomplex bilden. Dieser Superkomplex besteht aus dem Ribosom , dem SKI-Komplex und dem Exosom und ist Teil der zellulären Qualitätskontrollmaschinerie.

Die Ergebnisse der Studie liefern neue Erkenntnisse über das mechanistische Zusammenspiel der einzelnen Komplexe und sind veröffentlicht im Tagebuch Natur.

Wie interagieren die drei großen Proteinkomplexe – das Ribosom, der SKI-Komplex und das Exosom? Dieser Frage ging das Wissenschaftlerteam um Elena Conti in seiner aktuellen Studie nach.

Die Funktionen der einzelnen Komplexe sind seit vielen Jahren gut verstanden. Ribosomen, oft als Proteinfabriken der Zelle bezeichnet, übersetzen Boten-RNA (mRNA) in eine bestimmte Sequenz von Aminosäuren, ein Prozess, der als Translation bezeichnet wird. Während dieses Prozesses verbinden die Ribosomen Aminosäuren zu Ketten, was zur Produktion eines neuen Proteins führt.

Mit Hilfe des SKI-Komplexes wird mRNA zum Exosom transportiert, wenn sie entweder nicht mehr benötigt wird oder defekt ist. Das Exosom funktioniert wie ein molekularer Aktenvernichter und der SKI-Komplex fungiert als Hand, die die mRNA zum Aktenvernichter transportiert.

Das Leben einer mRNA endet letztendlich in ihrer Entfernung durch Degradation, also in ihrem Abbau. Ziel der Studie war es, für Pfade, an denen das Exosom beteiligt ist, festzustellen, ob die einzelnen Proteinkomplexe isoliert funktionieren oder ob der mRNA-Abbau an die Translation gekoppelt werden kann.

Frühere Arbeiten der Conti-Gruppe hatten bereits gezeigt, dass der SKI-Komplex und das Exosom eng zusammenarbeiten, indem sie einen stabilen Komplex bilden. Mit diesem Wissen und hochauflösenden Mikroskopietechniken haben Alexander Kögel, Achim Keidel und Kollegen nun beim Menschen entdeckt, dass sich alle drei Proteinkomplexe zu einem Superkomplex zusammenfügen.

Darüber hinaus richteten die Wissenschaftler ihr Augenmerk auf die Bildung des Superkomplexes bei einem Defekt der mRNA. Normalerweise binden mehrere Ribosomen gleichzeitig an einen einzelnen mRNA-Strang. In bestimmten Situationen, wenn die mRNA beschädigt ist, können jedoch zwei Ribosomen bei der Translation der mRNA kollidieren. Contis Team hat diese Situation mithilfe von mRNA nachgebildet, die Kollisionen verursacht. Mit diesem Aufbau konnten sie zeigen, dass diese Kollisionen den SKI-Komplex rekrutieren, der dann auf die mRNA für den Abbau durch das Exosom abzielen kann.

Die hochauflösenden Strukturdaten zeigten den Wissenschaftlern nun, wie die einzelnen Proteinkomplexe in engem Kontakt zueinander stehen.

Vergleichbar mit einer Qualitätskontrolleinheit in einer industriellen Produktionslinie heftet sich der SKI-Komplex in bestimmten Fällen an das Ribosom, wenn ein Fehler in der mRNA festgestellt wird. Die Helikase im SKI-Komplex wickelt die mRNA in einen linearen Strang ab. Sobald der SKI-Komplex an das Ribosom gebunden ist, kann er die mRNA extrahieren und auf das Exosom übertragen, wo sie abgebaut werden kann. Dieser Prozess erfordert ein weiteres Protein, SKI7, das die Interaktion zwischen dem SKI-Komplex und dem Exosom überbrückt.

Dank der enormen Entwicklungen der letzten Jahre auf dem Gebiet der Kryo-Elektronenmikroskopie und der neuen KI-basierten Software AlphaFold, die Vorhersagen über Proteinstrukturen ermöglicht, können Wissenschaftler nun viel größere Proteinmaschinen untersuchen und verstehen, wie sie interagieren. Tatsächlich liefert diese Studie den visuellen Beweis, dass alle Komponenten wie einzelne Maschinenteile direkt zusammenpassen. Dabei enthüllen sie eine wichtige Funktion des Superkomplexes: die Verbindung der Translation einer mRNA durch das Ribosom und ihrer Zerstörung durch das Exosom.