Eine Untergruppe weißer Blutkörperchen, bekannt als myeloide Zellen, kann HIV bei Menschen beherbergen, die jahrelang unter antiretroviraler Therapie viral unterdrückt wurden, so die Ergebnisse einer kleinen Studie, die von den National Institutes of Health unterstützt wurde.
In der Studie verwendeten die Forscher eine neue quantitative Methode, um zu zeigen, dass HIV in bestimmten myeloischen Zellen – kurzlebigen Monozyten und langlebigeren, von Monozyten abgeleiteten Makrophagen – reaktiviert werden und neue Zellen infizieren kann. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Naturmikrobiologielegen nahe, dass myeloide Zellen zu einem langlebigen HIV-Reservoir beitragen, was diese Zellen zu einem wichtigen, aber übersehenen Ziel bei den Bemühungen zur Ausrottung von HIV macht.
„Unsere Ergebnisse stellen das vorherrschende Narrativ in Frage, dass Monozyten zu kurzlebig sind, um bei Heilungsbemühungen von Bedeutung zu sein“, sagte Studienautorin Rebecca Veenhuis, Ph.D., Assistenzprofessorin für molekulare und vergleichende Pathobiologie und Neurologie an der Johns Hopkins University School of Medizin, Baltimore. „Ja, die Zellen sind kurzlebig, aber unsere Follow-up-Daten zeigen, dass HIV bei virussupprimierten Menschen über mehrere Jahre in Monozyten persistieren kann. Die Tatsache, dass wir HIV in diesen Zellen über einen so langen Zeitraum nachweisen können, legt etwas nahe hält das myeloische Reservoir am Laufen.“
Antiretrovirale Medikamente sind bei der Behandlung von HIV wirksam, weil sie verhindern, dass das Virus neue Zellen infiziert und sich vermehrt. HIV kann jedoch immer noch in Zellen existieren, die sich in einem Ruhezustand (latenten Zustand) befinden, wodurch ein HIV-Reservoir entsteht. CD4-T-Zellen, eine Art weißer Blutkörperchen, sind das am besten untersuchte HIV-Reservoir. Die Identifizierung von HIV-Reservoiren ist für die Heilungsbemühungen von entscheidender Bedeutung, da latentes HIV reaktiviert werden kann, wenn Menschen die Einnahme antiretroviraler Medikamente einstellen.
Monozyten sind Immunzellen, die etwa 3 Tage im Blut zirkulieren, bevor sie zu Geweben in verschiedenen Teilen des Körpers, einschließlich des Gehirns, gelangen, wo sie zu Makrophagen reifen können. Bislang war unklar, ob latentes HIV in diesen Zellen wieder aktiv werden und andere Zellen infizieren kann.
„Was auf lange Sicht wirklich wichtig ist, ist zu verstehen, wie Monozyten zum Gewebe-Makrophagen-Reservoir beitragen“, erklärte Janice Clements, Ph.D., leitende Autorin der Studie und Professorin für molekulare und vergleichende Pathobiologie an der Johns Hopkins University School of Medicine. „Wenn Monozyten Viren in das Gehirn, die Lunge oder einen anderen Teil des Körpers tragen und dort ansässige Makrophagen infizieren können, die sich selbst erneuern und fast unbegrenzt leben, ist das ein echtes Problem.“
In der Studie haben Veenhuis, Clements und Kollegen zuerst die HIV-DNA in myeloischen Zellen in einer Stichprobe von 30 Teilnehmern mit HIV gemessen, die alle viral unterdrückt waren und seit mindestens 5 Jahren eine antiretrovirale Therapie erhalten hatten. Sie fanden nachweisbare Mengen an genetischem HIV-Material in Monozyten und Makrophagen, obwohl die Mengen viel niedriger waren als die in CD4-T-Zellen beobachteten. Bei einigen Teilnehmern war das in Monozyten gefundene genetische HIV-Material intakt, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise andere Zellen infizieren kann, wenn es reaktiviert wird.
Anschließend verwendeten sie die von ihnen entwickelte neue quantitative Methode, um die Virusausbreitung von HIV in myeloiden Zellen direkt zu messen. Die Forscher isolierten Monozyten aus Blutproben von 10 Teilnehmern und pflegten die Monozyten in Kulturen, die antiretrovirale Medikamente enthielten, um den körperlichen Ausgangszustand der Teilnehmer zu replizieren. Nachdem sich die Monozyten zu Makrophagen differenziert hatten, führten die Forscher ein immunaktivierendes Mittel ein und fügten dann frische weiße Blutkörperchen hinzu, damit sich das Virus auf neue Zellen ausbreiten konnte.
In den folgenden 12 Tagen sammelten die Forscher mehrmals Proben aus den Zellkulturen. Sie haben während des gesamten Prozesses Kontrollpunkte eingebaut, um sicherzustellen, dass infizierte CD4-T-Zellen ihre Messungen nicht stören.
Die Ergebnisse zeigten, dass Kulturen von fünf der zehn Teilnehmer nachweisbares genetisches HIV-Material in aus Monozyten stammenden Makrophagen aufwiesen, die reaktiviert werden konnten, um andere Zellen zu infizieren und mehr Viren zu produzieren. Die Teilnehmer, die diese reaktivierbaren HIV-Reservoire in aus Monozyten stammenden Makrophagen aufwiesen, hatten insgesamt höhere Konzentrationen an HIV-DNA-Material.
Follow-up-Daten von drei Teilnehmern zeigten, dass dieses Reservoir langlebig sein kann und latentes HIV für Monate bis zu mehreren Jahren beherbergt. Diese Reservoire waren stabil und konnten im Laufe der Zeit reaktiviert werden, was darauf hindeutet, dass von Monozyten stammende Makrophagen zu einem viralen Rebound beitragen könnten, wenn die antiretrovirale Behandlung unterbrochen wird.
Die Forscher weisen darauf hin, dass diese Studie klein ist und größere Studien mit vielfältigeren Teilnehmerpools unerlässlich sind, um den Anteil der Menschen mit latentem HIV in myeloischen Zellen genau abzuschätzen. Die Untersuchung der Mechanismen, die das Monozytenreservoir im Laufe der Zeit auffüllen, ist ein entscheidender nächster Schritt in dieser Forschung.
„Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer Ausweitung der Bemühungen zur Heilung von HIV“, sagte Joshua A. Gordon, MD, Ph.D., Direktor des National Institute of Mental Health. „Die Abkehr von einem alleinigen Fokus auf CD4-T-Zellen hin zu einem gemeinsamen Denken über CD4-T-Zellen und myeloische Zellen im Kontext wird das Feld zu vielversprechenderen Strategien zur Ausrottung von HIV vorantreiben.“
Mehr Informationen:
Rebecca T. Veenhuis et al, Von Monozyten stammende Makrophagen enthalten persistente latente HIV-Reservoire, Naturmikrobiologie (2023). DOI: 10.1038/s41564-023-01349-3