Hatten Sie jemals eine schlimme Infektion, die einfach nicht wegzugehen schien? Oder eine laufende Nase, die immer wieder kommt? Möglicherweise hatten Sie es mit einem Bakterium zu tun, das Antibiotika verträgt, aber noch nicht resistent ist.
Antibiotikaresistenz ist ein großes Problem, das dazu beiträgt fast 1,27 Millionen Todesfälle weltweit im Jahr 2019. Aber die Antibiotikatoleranz ist eine verdeckte Bedrohung, die Forscher erst vor kurzem zu erforschen begonnen haben.
Antibiotika-Toleranz passiert, wenn es einem Bakterium gelingt, lange zu überleben, nachdem es einem Antibiotikum ausgesetzt wurde. Während antibiotikaresistent Bakterien gedeihen auch in Gegenwart eines Antibiotikums, tolerante Bakterien existieren oft in einem Ruhezustand, der weder wächst noch stirbt, sondern das Antibiotikum erträgt, bis sie „wieder erwachen“ können, sobald der Stress vorbei ist. Toleranz war mit der Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen in Verbindung gebracht.
Ich bin ein Mikrobiologe der Antibiotikatoleranz untersucht, und ich versuche herauszufinden, was tolerante Bakterien dazu veranlasst, in einen schützenden Schlaf zu fallen. Durch das Verständnis, warum Bakterien die Fähigkeit haben, tolerant zu werden, hoffen die Forscher, Wege zu finden, um die Ausbreitung dieser Fähigkeit zu verhindern. Der genaue Mechanismus, der Toleranz von Resistenz unterscheidet, war bisher unklar. Aber eine mögliche Antwort könnte in einem Prozess liegen, der jahrzehntelang übersehen wurde: wie Bakterien erzeugen ihre Energie.
Cholera und Antibiotikatoleranz
Viele Antibiotika sind darauf ausgelegt Durchbrechen Sie die äußeren Abwehrkräfte der Bakterien wie eine Kanonenkugel durch eine steinerne Festung. Resistente Bakterien sind gegen die Kanonenkugel immun, weil sie sie entweder zerstören können, bevor sie ihre Außenwand beschädigt, oder ihre eigenen Wände verändern, um dem Aufprall standhalten zu können.
Normalerweise stäbchenförmige Vibrio cholerae entfernen ihre Zellwände und verwandeln sich in Gegenwart von Penicillin in Klumpen, wodurch sie länger überleben können.
Tolerante Bakterien können ihre Wand vollständig entfernen und Schäden vollständig vermeiden. Keine Wand, kein Ziel, das die Kanonenkugel zerschmettern könnte. Wenn die Bedrohung bald verschwindet, kann das Bakterium seine Mauer wieder aufbauen, um es vor anderen Umweltgefahren zu schützen und seine normalen Funktionen wieder aufzunehmen. Es ist jedoch noch unbekannt, woher Bakterien wissen, dass die Antibiotika-Bedrohung verschwunden ist, und was genau ihr Wiedererwachen auslöst.
Meine Kollegen und ich bei der Dörr Lab an der Cornell University versuchen, Prozesse der Aktivierung und des Wiedererwachens in den toleranten Bakterien, die für die Cholera verantwortlich sind, Vibrio cholerae, zu verstehen. Vibri ist sich schnell entwickelnder Widerstand gegen verschiedene Arten von Antibiotika, und Ärzte sind besorgt. Ab 2010 ist Vibrio bereits resistent gegen 36 verschiedene Antibiotikaund diese Zahl wird voraussichtlich weiter steigen.
Um zu untersuchen, wie Vibrio Resistenzen entwickelt, haben wir einen Stamm ausgewählt, der gegenüber einer Klasse von Antibiotika tolerant ist sogenannte Beta-Lactame. Beta-Lactame sind die Kanonenkugel, die geschickt wird, um die Festung der Bakterien zu zerstören, und Vibrio passt sich an, indem es zwei Gene aktiviert, die vorübergehend seine Zellwand entfernen. Ich habe dieses Phänomen mit einem Mikroskop beobachtet. Nach dem Entfernen seiner Zellwand aktivieren die Bakterien noch mehr Gene, die sie in zerbrechliche Klumpen verwandeln, die die Wirkung des Antibiotikums überleben können. Sobald das Antibiotikum entfernt oder abgebaut ist, kehrt Vibrio zu seiner normalen Stäbchenform zurück und wächst weiter.
Bei Menschen zeigt sich dieser Toleranzprozess, wenn ein Arzt einem mit Cholera infizierten Patienten ein Antibiotikum, typischerweise Doxycyclin, verschreibt. Das Antibiotikum scheint die Infektion vorübergehend zu stoppen. Aber dann fangen die Symptome wieder an, weil die Antibiotika die Bakterien nie vollständig beseitigt haben.
Die Fähigkeit, wieder normal zu werden und zu wachsen, nachdem das Antibiotikum weg ist, ist der Schlüssel zu einem toleranten Überleben. Vibrio lange genug einem Antibiotikum auszusetzen, würde es schließlich töten. Aber eine Standardtherapie mit Antibiotika reicht oft nicht aus, um alle Bakterien selbst in ihrem fragilen Zustand loszuwerden.
Die Einnahme eines Arzneimittels über einen längeren Zeitraum kann jedoch gesunde Bakterien und Zellen schädigen und weitere Beschwerden und Krankheiten verursachen. Zusätzlich, Missbrauch und längere Exposition gegenüber Antibiotika kann die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass andere im Körper lebende Bakterien resistent werden.
Vibrio cholerae kehren zu ihrer stäbchenförmigen Struktur zurück, sobald die Antibiotika-Bedrohung beseitigt ist.
Andere Bakterien entwickeln eine Toleranz
Vibrio ist nicht die einzige Spezies, die Toleranz zeigt. Tatsächlich haben Forscher kürzlich viele infektiöse Bakterien identifiziert, die eine Toleranz entwickelt haben. Eine Bakterienfamilie namens Enterobakterienzu denen die wichtigsten durch Lebensmittel übertragenen Krankheitserreger gehören Salmonellen, Shigella Und E colisind nur einige der vielen Arten von Bakterien, die zu einer Antibiotikatoleranz befähigt sind.
Da jedes Bakterium einzigartig ist, scheint es auch die Art und Weise zu sein, wie man Toleranz entwickelt. Einige Bakterien, wie Vibrio, löschen ihre Zellwände. Andere können verändern ihre Energiequellen, erhöhen ihre Bewegungsfähigkeit oder pumpen einfach ab das Antibiotikum.
Ich habe kürzlich festgestellt, dass a Stoffwechsel des Bakteriums, oder die Art und Weise, wie es „Nahrung“ abbaut, um Energie zu gewinnen, kann eine wichtige Rolle bei seiner Fähigkeit spielen, tolerant zu werden. Verschiedene Strukturen innerhalb eines Bakteriums, einschließlich seiner Außenwand, bestehen aus spezifischen Bausteinen wie Proteinen. Das Stoppen der Fähigkeit des Bakteriums, diese Teile herzustellen, schwächt seine Wand, wodurch es wahrscheinlicher wird, dass es von der äußeren Umgebung Schaden erleidet, bevor es die Wand niederreißen kann.
Toleranz und Widerstand hängen zusammen
Obwohl es umfangreiche Untersuchungen darüber gibt, wie Bakterien Toleranz entwickeln, ist ein wichtiges Puzzleteil, das vernachlässigt wurde, wie Toleranz zu Resistenz führt.
Bakterien bilden große Gemeinschaften in Biofilmen.
Im Jahr 2016 entdeckten Forscher, wie es geht Bakterien im Labor tolerant machen. Nach wiederholter Exposition gegenüber verschiedenen Antibiotika konnten sich E. coli-Zellen anpassen und überleben. DNA, das genetische Material, das Anweisungen für die Zellfunktion enthält, ist ein zerbrechliches Molekül. Wenn die DNA schnell durch Stress geschädigt wird, wie z. B. durch Antibiotikaeinwirkung, neigen die Reparaturmechanismen der Zelle dazu, durcheinander zu kommen und Mutationen zu verursachen, die Resistenz und Toleranz erzeugen können. Da E. coli vielen verschiedenen Arten von Bakterien ähnlich ist, zeigten die Ergebnisse dieser Forscher, dass ironischerweise im Wesentlichen alle Bakterien eine Toleranz entwickeln können, wenn sie durch die Antibiotika, die sie töten sollen, an ihre Grenzen gebracht werden.
Eine weitere Schlüsselentdeckung war, dass je länger Bakterien tolerant bleiben, desto wahrscheinlicher ist es, dass sie es tun Mutationen entwickeln, die zu Resistenzen führen. Toleranz ermöglicht es Bakterien, eine Resistenzmutation zu entwickeln, die ihre Wahrscheinlichkeit verringert, während einer Antibiotikabehandlung getötet zu werden. Dies ist besonders relevant für Bakteriengemeinschaften, die häufig zu sehen sind Biofilme, die dazu neigen, häufig berührte Oberflächen in Krankenhäusern zu beschichten. Biofilme sind schleimige Bakterienschichten, die eine schützende Gallerte absondern, die eine antibiotische Behandlung erschwert und den DNA-Austausch zwischen Mikroben erleichtert. Sie können Bakterien dazu bringen, Resistenzen zu entwickeln. Es wird angenommen, dass diese Bedingungen nachahmen, was bei mit Antibiotika behandelten Infektionen passieren könnte, bei denen viele Bakterien nebeneinander leben und DNA teilen.
Forscher fordern mehr Forschung zur Antibiotikatoleranz in der Hoffnung, dass dies dazu führen wird robustere Behandlungen sowohl bei Infektionskrankheiten als auch bei Krebs. Und es gibt Grund zur Hoffnung. In einer vielversprechenden Entwicklung fand eine Mausstudie dies heraus abnehmende Toleranz verringerte auch den Widerstand.
Inzwischen gibt es Schritte, die jeder unternehmen kann, um den Kampf gegen Antibiotikatoleranz und -resistenz zu unterstützen. Sie können dies tun, indem Sie Einnahme eines Antibiotikums genau nach Vorschrift von einem Arzt und das Ausfüllen der gesamten Flasche. Eine kurze, unbeständige Exposition gegenüber einem Medikament bereitet Bakterien darauf vor, tolerant und schließlich resistent zu werden. Ein intelligenter Einsatz von Antibiotika durch alle kann die Entwicklung toleranter Bakterien stoppen.
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