Hat Tripper uns Großeltern geschenkt?

Forscher der University of California San Diego School of Medicine fanden zuvor eine Reihe menschlicher Genmutationen, die ältere Erwachsene vor kognitivem Verfall und Demenz schützen. In einer neuen Studie, veröffentlicht am 9. Juli 2022 in Molekularbiologie und Evolution, konzentrieren sie sich auf eines dieser mutierten Gene und versuchen, seine Entwicklung zu verfolgen – wann und warum es im menschlichen Genom auftauchte. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass selektiver Druck durch infektiöse Krankheitserreger wie Gonorrhö das Auftreten dieser Genvariante im Homo sapiens gefördert und unbeabsichtigt die Existenz von Großeltern in der menschlichen Gesellschaft unterstützt haben könnte.

Die Biologie der meisten Tierarten ist für die Fortpflanzung optimiert, oft auf Kosten der zukünftigen Gesundheit und längeren Lebensdauer. Tatsächlich sind Menschen eine der wenigen Arten, von denen bekannt ist, dass sie weit über die Menopause hinaus leben. Laut der „Großmutter-Hypothese“ leisten ältere Frauen eine wichtige Stütze bei der Erziehung menschlicher Säuglinge und Kinder, die mehr Pflege benötigen als die Jungen anderer Arten. Wissenschaftler versuchen nun zu verstehen, welche Merkmale der menschlichen Biologie diese längerfristige Gesundheit ermöglichen.

Als Forscher zuvor das Genom von Menschen und Schimpansen verglichen, fanden sie heraus, dass Menschen eine einzigartige Version des Gens für CD33 haben, einen Rezeptor, der in Immunzellen exprimiert wird. Der Standard-CD33-Rezeptor bindet an eine Zuckerart namens Sialinsäure, mit der alle menschlichen Zellen beschichtet sind. Wenn die Immunzelle die Sialinsäure über CD33 wahrnimmt, erkennt sie die andere Zelle als Teil des Körpers und greift sie nicht an, wodurch eine Autoimmunreaktion verhindert wird.

Der CD33-Rezeptor wird auch in den Mikroglia genannten Immunzellen des Gehirns exprimiert, wo er hilft, die Neuroinflammation zu kontrollieren. Mikroglia spielen jedoch auch eine wichtige Rolle bei der Beseitigung beschädigter Gehirnzellen und Amyloid-Plaques, die mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung stehen. Durch die Bindung an die Sialinsäuren auf diesen Zellen und Plaques unterdrücken reguläre CD33-Rezeptoren tatsächlich diese wichtige Mikrogliafunktion und erhöhen das Demenzrisiko.

Hier kommt die neue Genvariante ins Spiel. Irgendwann entlang der Evolutionslinie haben Menschen eine zusätzliche mutierte Form von CD33 aufgenommen, der die Zuckerbindungsstelle fehlt. Der mutierte Rezeptor reagiert nicht mehr auf Sialinsäuren auf geschädigten Zellen und Plaques, sodass die Mikroglia sie abbauen kann. Tatsächlich wurde festgestellt, dass höhere Konzentrationen dieser CD33-Variante vor spät einsetzender Alzheimer-Krankheit schützen.

Bei dem Versuch zu verstehen, wann diese Genvariante zum ersten Mal auftauchte, fanden Co-Senior-Autor Ajit Varki, MD, Distinguished Professor of Medicine and Cellular and Molecular Medicine an der UC San Diego School of Medicine, und Kollegen Hinweise auf eine starke positive Selektion, was darauf hindeutet, dass etwas treibend war das Gen entwickelt sich schneller als erwartet. Sie entdeckten auch, dass diese spezielle Version von CD33 nicht im Genom von Neandertalern oder Denisova-Menschen, unseren engsten evolutionären Verwandten, vorhanden war.

„Für die meisten Gene, die bei Menschen und Schimpansen unterschiedlich sind, haben Neandertaler normalerweise die gleiche Version wie die Menschen, daher war das für uns wirklich überraschend“, sagte Varki. „Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Weisheit und Fürsorge gesunder Großeltern ein wichtiger evolutionärer Vorteil gewesen sein könnte, den wir gegenüber anderen alten Homininenarten hatten.“

Varki leitete die Studie zusammen mit Pascal Gagneux, Ph.D., Professor für Pathologie an der UC San Diego School of Medicine und Professor in der Abteilung für Anthropologie. Die Autoren sagten, die Studie liefere neue Beweise, die die Großmutter-Hypothese stützen.

Dennoch sagt die Evolutionstheorie, dass der Fortpflanzungserfolg der Haupttreiber der genetischen Selektion ist, nicht die postreproduktive kognitive Gesundheit. Was hat also die Prävalenz dieser mutierten Form von CD33 beim Menschen vorangetrieben?

Eine Möglichkeit, schlagen die Autoren vor, ist, dass hochansteckende Krankheiten wie Gonorrhoe, die sich nachteilig auf die reproduktive Gesundheit auswirken können, die menschliche Evolution beeinflusst haben könnten. Gonorrhoe-Bakterien umhüllen sich mit den gleichen Zuckern, an die CD33-Rezeptoren binden. Wie ein Wolf im Schafspelz sind die Bakterien in der Lage, menschliche Immunzellen auszutricksen, damit sie sie nicht als Eindringlinge von außen identifizieren.

Die Forscher vermuten, dass die mutierte Version von CD33 ohne Zuckerbindungsstelle als menschliche Anpassung gegen solche „molekulare Mimikry“ von Gonorrhoe und anderen Krankheitserregern entstanden ist. Tatsächlich bestätigten sie, dass eine der humanspezifischen Mutationen in der Lage war, die Wechselwirkung zwischen den Bakterien und CD33 vollständig aufzuheben, was es Immunzellen ermöglichen würde, die Bakterien erneut anzugreifen.

Insgesamt glauben die Autoren, dass Menschen ursprünglich die mutierte Form von CD33 geerbt haben, um im reproduktiven Alter vor Gonorrhoe zu schützen, und diese Genvariante wurde später vom Gehirn für ihre Vorteile gegen Demenz kooptiert.

„Es ist möglich, dass CD33 eines von vielen Genen ist, die aufgrund ihrer Überlebensvorteile gegen infektiöse Krankheitserreger früh im Leben ausgewählt wurden, die dann aber sekundär aufgrund ihrer Schutzwirkung gegen Demenz und andere altersbedingte Krankheiten ausgewählt werden“, sagte Gagneux.

Zu den Co-Autoren gehören Sudeshna Saha, Naazneen Khan, Andrea Verhagen, Aniruddha Sasmal und Sandra Diaz von der UC San Diego; Troy Comi und Joshua M. Akey an der Princeton University; Hai Yu und Xi Chen von der UC Davis und Martin Frank von Biognos AB.