Grenzflächen spielen eine wichtige Rolle im Kondensatverhalten

Vor dem Mischen eines Salatdressings auf Öl-Essig-Basis sind die einzelnen Essigtropfen leicht im Öl suspendiert zu sehen, jeder mit einer perfekt kreisförmigen Grenze, die die beiden Flüssigkeiten abgrenzt. Auf die gleiche Weise enthalten unsere Zellen kondensierte Bündel von Proteinen und Nukleinsäuren, sogenannte Kondensate, die durch klare Grenzen abgegrenzt sind. Die Grenzen sind als Grenzflächen bekannt, und da Kondensate über ihre Grenzflächen miteinander kommunizieren, sind die strukturellen Merkmale der Grenzfläche von erheblichem Interesse.

Neue Forschungen haben einzigartige Eigenschaften von Grenzflächen von Modellkondensaten aufgedeckt. Die Ergebnisse sind relevant, da die Merkmalsschnittstellen für die Aussaat von fibrillären Konformationen relevant sind, die mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) assoziiert sind.

Ein Forscherteam unter der Leitung von Rohit Pappu, dem Gene K. Beare Distinguished Professor und Direktor des Center for Biomolecular Condensates an der McKelvey School of Engineering an der Washington University in St. Louis, konzentrierte sich kürzlich auf die Definition der Merkmale der Grenzflächen von Kondensaten auf molekularer Ebene . Die von Mina Farag, MD/Ph.D. Student im Pappu-Labor und Erstautor der Arbeit, wurden in Zusammenarbeit mit Tanja Mittag und ihrem Labor am St. Jude Children’s Research Hospital generiert. Die Ergebnisse wurden in veröffentlicht Naturkommunikation 13. Dezember 2022.

Ein überraschendes Ergebnis war, dass Grenzflächen, die aus dem Essig-in-Öl-Bild einheitlich und unendlich dünn erscheinen mögen, auf molekularer Ebene dick und durch bestimmte Form- und Größenpräferenzen definiert sind, sagte Pappu. Innerhalb von Kondensaten sind die Moleküle in einer kleinen Weltstruktur organisiert, die wir leicht an der Hub-and-Spoke-Netzwerkstruktur von Flughäfen für kommerzielle Fluggesellschaften erkennen.

„Es gibt eine bestimmte Art von Konnektivität, die die Art und Weise definiert, wie diese Moleküle organisiert sind, und das liegt daran, dass sie viskoelastische Eigenschaften haben, die sie entweder auf kurzen Zeitskalen elastisch und auf langen Zeitskalen viskos machen, ähnlich wie Kitt“, sagte Pappu.

Wenn die Proteinmoleküle die Grenzfläche passieren, ändern sich die Formen und Größen der Moleküle auf eine Weise, die für die Grenzfläche einzigartig sind, wie die Forschung des Teams herausfand.

„Wir haben eine sehr auffällige Beobachtung gemacht, dass die Konformationen oder Formen dieser Moleküle sehr unterschiedlich waren, wenn sie durch die Grenzfläche gehen, und diese Arten von Konformationen bereiten sie darauf vor, reaktiv zu sein“, sagte Pappu. „Das kann gut sein, um biochemische Reaktionen innerhalb einer Zelle zu erleichtern, oder im Zusammenhang mit ALS schädlich sein, wobei die Grenzfläche das fibrilläre Wachstum in Motoneuronen katalysiert.“

In Pappus Labor verwendete Farag Daten aus Mittags Labor, um ein maschinelles Lernmodell zu trainieren, das die Wechselwirkungen zwischen den Molekülen beschreibt. Damit konnten sie die Kondensatbildung im Computer simulieren. Die Simulationen reproduzieren die Kondensation für 30 verschiedene Varianten einer spezifischen Proteindomäne, die mit ALS assoziiert ist. Wichtig ist, dass das Simulationsparadigma eine Möglichkeit bietet, Proteine ​​mit maßgeschneiderten Kondensatstrukturen und Grenzflächeneigenschaften zu entwerfen.

„Wir glauben, dass die unterschiedlichen Konformationspräferenzen in Grenzflächen zu niedrigen Grenzflächenspannungen von Kondensaten beitragen. Die spezifische Chemie verschiedener Grenzflächen ermöglicht jedoch wahrscheinlich eine funktionelle Selektivität. basierte Methoden.“