Goldpartikel in der Größe von Milliardstel Metern sind für Krebszellen tödlich. Diese Tatsache ist seit langem bekannt, ebenso wie eine einfache Korrelation: Je kleiner die zur Bekämpfung der Krebszellen eingesetzten Nanopartikel sind, desto schneller sterben sie. Aus den neuesten Forschungen, die am Institut für Kernphysik der Polnischen Akademie der Wissenschaften mithilfe einer neuartigen Mikroskopietechnik durchgeführt wurden, ergibt sich jedoch ein interessanteres, komplexeres Bild dieser Wechselwirkungen.
Kleinere Partikel töten schneller – so dachte man bisher über Gold-Nanopartikel, die zur Bekämpfung von Krebszellen eingesetzt werden. Wissenschaftler gingen davon aus, dass kleine Nanopartikel einfach leichter in das Innere einer Krebszelle eindringen könnten, wo ihre Anwesenheit zu Stoffwechselstörungen und schließlich zum Zelltod führen würde.
Die Realität erweist sich jedoch als komplexer, wie Untersuchungen von Wissenschaftlern des Instituts für Kernphysik der Polnischen Akademie der Wissenschaften (IFJ PAN) in Krakau zeigen, unterstützt durch theoretische Analysen der Universität Rzeszów (UR) und der Technischen Universität Rzeszów.
„Unser Institut betreibt ein hochmodernes medizinisches Zentrum und ein Beschleunigerzentrum für Protonenradiotherapie. Als vor einigen Jahren Berichte auftauchten, dass Goldnanopartikel gute Radiosensibilisatoren sein und die Wirksamkeit dieser Art von Therapie erhöhen könnten, begannen wir, sie selbst zu synthetisieren und ihre Wechselwirkung mit Krebszellen zu testen. Wir stellten schnell fest, dass die Toxizität der Nanopartikel nicht immer wie erwartet war“, sagt Dr. Joanna Depciuch-Czarny (IFJ PAN), Initiatorin der Forschung und Erstautorin eines Artikels, in dem die Ergebnisse diskutiert werden. veröffentlicht im Journal Klein.
Dickdarmkrebszellen veränderten nach der Interaktion mit kleinen kugelförmigen Goldnanopartikeln ihre Morphologie nicht und sind weiterhin teilungsfähig. Bildnachweis: IFJ PAN
Nanopartikel können mit verschiedenen Methoden hergestellt werden, sodass Partikel unterschiedlicher Größe und Form entstehen. Kurz nachdem sie ihre eigenen Experimente mit Goldnanopartikeln begannen, stellten die Physiker des IFJ PAN fest, dass die Biologie nicht der gängigen Regel folgt, dass ihre Toxizität umso größer ist, je kleiner sie sind.
In Krakau hergestellte kugelförmige Nanopartikel von 10 Nanometern Größe erwiesen sich für die untersuchte Gliomzelllinie als praktisch unschädlich. Bei Zellen, die Nanopartikeln von bis zu 200 Nanometern Größe, aber sternförmiger Struktur ausgesetzt waren, wurde jedoch eine hohe Sterblichkeit beobachtet.
Die Aufklärung des genannten Widerspruchs wurde durch den Einsatz des ersten holotomographischen Mikroskops in Polen am IFJ PAN möglich.
Ein typischer CT-Scanner tastet den menschlichen Körper mit Röntgenstrahlen ab und rekonstruiert abschnittsweise seine räumliche innere Struktur. In der Biologie erfüllt seit kurzem das holotomographische Mikroskop eine ähnliche Funktion. Auch hier werden die Zellen von einem Strahlenbündel durchleuchtet, allerdings nicht von hochenergetischer Strahlung, sondern von elektromagnetischer Strahlung. Die Energie wird so gewählt, dass die Photonen den Zellstoffwechsel nicht stören.
Das Ergebnis des Scans ist eine Reihe holografischer Querschnitte, die Informationen über die Verteilung der Änderungen des Brechungsindex enthalten. Da Licht im Zytoplasma und an der Zellmembran oder im Zellkern unterschiedlich gebrochen wird, ist es möglich, ein dreidimensionales Bild sowohl der Zelle selbst als auch ihres Inneren zu rekonstruieren.
„Im Gegensatz zu anderen hochauflösenden Mikroskopietechniken erfordert die Holotomographie weder die Vorbereitung von Proben noch das Einbringen von Fremdstoffen in die Zellen. Die Wechselwirkungen von Goldnanopartikeln mit Krebszellen konnten daher direkt im Inkubator, wo diese kultiviert wurden, in einer ungestörten Umgebung – und das mit nanometrischer Auflösung – von allen Seiten gleichzeitig und praktisch in Echtzeit beobachtet werden“, zählt Dr. Depciuch-Czarny auf.
Die einzigartigen Eigenschaften der Holotomographie ermöglichten es den Physikern, die Ursachen für das unerwartete Verhalten von Krebszellen in Gegenwart von Goldnanopartikeln zu ermitteln. Eine Reihe von Experimenten wurde an drei Zelllinien durchgeführt: zwei Gliom- und einer Dickdarm-Zelllinien. Unter anderem wurde beobachtet, dass die kleinen, kugelförmigen Nanopartikel zwar leicht in die Krebszellen eindrangen, die Zellen sich jedoch trotz des anfänglichen Stresses regenerierten und sogar wieder zu teilen begannen.
Bei Dickdarmkrebszellen wurden die Goldnanopartikel schnell aus ihnen herausgedrückt. Anders verhielt es sich bei den großen sternförmigen Nanopartikeln. Ihre scharfen Spitzen durchbohrten die Zellmembranen, was höchstwahrscheinlich zu zunehmendem oxidativen Stress im Inneren der Zellen führte. Als diese Zellen die zunehmenden Schäden nicht mehr reparieren konnten, wurde der Mechanismus der Apoptose oder des programmierten Zelltods ausgelöst.
„Wir haben die Daten aus den Krakauer Experimenten verwendet, um ein theoretisches Modell des Prozesses der Nanopartikelablagerung in den untersuchten Zellen zu erstellen. Das Endergebnis ist eine Differentialgleichung, in die entsprechend verarbeitete Parameter eingesetzt werden können – die vorerst nur die Form und Größe der Nanopartikel beschreiben –, um schnell zu bestimmen, wie die Aufnahme der analysierten Partikel durch Krebszellen über einen bestimmten Zeitraum erfolgen wird“, sagt Dr. Pawel Jakubczyk, Professor an der UR und Co-Autor des Modells.
Er betont: „Jeder Wissenschaftler kann unser Modell bereits in der Konzeptionsphase seiner eigenen Forschung nutzen, um die Anzahl der Nanopartikel-Varianten, die einer experimentellen Überprüfung bedürfen, sofort einzugrenzen.“
Die Möglichkeit, die Anzahl der möglichen Experimente leicht zu reduzieren, bedeutet eine Senkung der Kosten für den Kauf von Zelllinien und Reagenzien sowie eine deutliche Verkürzung der Forschungszeit (normalerweise dauert es etwa zwei Wochen, nur eine kommerziell erhältliche Zelllinie zu züchten). Darüber hinaus kann das Modell verwendet werden, um gezieltere Therapien als bisher zu entwickeln – solche, bei denen die Nanopartikel besonders gut von ausgewählten Krebszellen absorbiert werden, während sie für gesunde Zellen in den anderen Organen des Patienten relativ wenig oder sogar gar keine Toxizität aufweisen.
Die Krakau-Rzeszow-Forschergruppe bereitet bereits die Fortsetzung ihrer Forschung vor. Neue Experimente sollen es schon bald ermöglichen, das Modell der Wechselwirkung von Nanopartikeln mit Krebszellen um weitere Parameter zu erweitern, etwa die chemische Zusammensetzung der Partikel oder weitere Tumorarten. Später ist auch geplant, das Modell um mathematische Elemente zu ergänzen, um die Wirksamkeit der Photo- oder Protonentherapie für indizierte Kombinationen von Nanopartikeln und Tumoren zu optimieren.
Mehr Informationen:
Joanna Depciuch et al., Modellierung der Absorptionsdynamik unterschiedlich geformter Glioblastom- und Kolonzellen aus Gold auf Grundlage der Brechungsindexverteilung in holotomographischen Bildgebungsverfahren, Klein (2024). DOI: 10.1002/smll.202400778