Zellen haben Oberflächenrezeptoren, die als Integrine bezeichnet werden, die an wiederholte Domänen binden, die auf der extrazellulären Matrix (ECM), die die Zellen umgeben, vorhanden sind und es ihnen ermöglichen, zu wachsen und zu verbreiten. Eine neue Studie des Ministeriums für Bioengineering (BE), des Indian Institute of Science (IISC) und der Mitarbeiter zeigt, dass die Änderung des Abstands zwischen diesen Bindungsdomänen auf dem ECM die Effizienz der Ultraschallbehandlung steigern kann, die zur Abtötung von Krebszellen angewendet wird.
„In einem normalen Gewebe beträgt der Abstand auf dem ECM etwa 50–70 Nanometer (NM), aber in der Tumor -Mikroumgebung tritt ein schweres Ersticken aufgrund einer übermäßigen ECM -Sekretion auf, was den Bindungsabstand auf unter 50 nm verringern kann“ Tijore, Assistenzprofessor in BE und korrespondierender Autor einer verwandten Studie veröffentlicht In Nanobriefe. „Wir haben festgestellt, dass mehr Krebszellen getötet wurden, wenn der Bindungsabstand auf etwa 50–70 nm erhöht wird.“
Niederfrequente Ultraschallwellen (39 kHz) können die Zellmembran stören und den Zelltod in Krebszellen auslösen. Es ist ein relativ kostengünstiger und nicht-invasiver Ansatz. Im Gegensatz zu normalen Zellen haben Krebszellen keine Reparaturmechanismen, die ihnen helfen, den durch Ultraschallwellen ausgeübten mechanischen Kräfte zu widerstehen.
„Unsere Arbeit konzentrierte sich auf das grundlegende Verständnis des ultraschallvermittelten Tötens von Krebszellen und die Wirkung des ECM-Bindungsabstands darauf“, erklärt S Manasa Veena, Ph.D. Student in BE und Erstautor.
Um die Integrin-ECM-Bindung nachzuahmen, konstruierte das Team eine Reihe von Goldnanodoten, die durch unterschiedliche Entfernungen (35, 50 und 70 nm) getrennt waren, und ermöglichte es hochinvasiven Krebszellen, sich an sie zu befestigen. Dann trugen sie gepulste Ultraschallwellen auf.
Kredit: Nanobriefe (2025). Doi: 10.1021/acs.nanolett.4c05858
Als Ultraschall auf Krebszellen angewendet wurde, die auf den 50 nm- und 70 nm -Plattformen gezüchtet wurden, wurde festgestellt, dass ihre Zellmembranen aufgrund von Kräften dehnen, die durch ein Filamentprotein namens Myosin ausgeübt wurden. Anschließend wird extrazelluläres Kalzium in das Zytoplasma gepumpt, das Mitochondrien schädigt und den Zelltod fördert. Der reduzierte Abstand (35 nm) hinderte jedoch, dass die Zellen effizienter an die Nanodots binden und ausreichende Myosinkräfte erzeugten, um den Zelltod auszulösen.
„Genauso wie wir eine Oberfläche berühren, um die Textur zu spüren, müssen Krebszellen das ECM einklemmen, indem sie Myosinkräfte anwenden, um die ECM -Architektur zu erfassen“, erklärt Tijore.
Das Team erkannte, dass Krebszellen, wenn es eine Möglichkeit gäbe, diesen Abstand zu erhöhen oder seine Wirkung nachzuahmen, auch besser auf andere Behandlungen reagieren.
„Während dieser Experimente stießen wir auf Literatur über ein Medikament namens Cilengitide“, erklärt Veena. Das Arzneimittel blockiert durch Blockierung der Integrin-ECM-Bindung. „Es war eines der am häufigsten untersuchten Medikamente und ging in klinische Studien der Phase III, aber es scheiterte.“
Mit demselben Setup beschloss das Team zu testen, was passiert, wenn eine sehr geringe Dosis Cilengitid – etwa 1000 -mal niedriger als in den Studien verwendet – zusammen mit der Ultraschallbehandlung angegeben ist.
„Wenn die Dosis sehr niedrig ist, gibt es nicht genügend Arzneimittelmoleküle, um alle Integrinrezeptoren zu binden. Die Krebszelle beginnt jetzt zu glauben, dass der Abstand von 35 nm zugenommen hat“, erklärt Tijore. „Wir täuschen die Krebszelle dazu, zu denken, dass sich der Abstand verändert hat. Jetzt beginnt die Zelle, Myosinkräfte zu entwickeln, mehr Kalzium im Inneren zu pumpen, und dies löst Krebszellen ab.“
Das Team von Tijores hat mit Klinikern zusammengearbeitet, um diesen Kombinationsansatz an Mundkrebsgewebeproben zu testen.
„Mundkrebs ist ein großes Problem auf dem indischen Subkontinent. Es gibt eine Menge ECM -Ablagerung, was zu Schwellungen und Entzündungen führt … ein extremes Erschärfen der Tumormikroumgebung“, sagt er. „Daran arbeiten wir derzeit.“
Weitere Informationen:
S Manasa Veena et al., Nanoskaliger Ligandenabstand reguliert die mechanische Kraft-induzierte Krebszellentötung, Nanobriefe (2025). Doi: 10.1021/acs.nanolett.4c05858