Wissenschaftler haben ein Ziel für die Entwicklung eines Medikaments zur Bekämpfung eines Bakteriums entdeckt, das bei Krankenhauspatienten, immungeschwächten Personen und Menschen mit Mukoviszidose chronische Lungeninfektionen verursachen kann.
Das multiresistente Bakterium Pseudomonas aeruginosa befällt die Lunge und führt zu einem beschleunigten Rückgang der Lungenfunktion. Sie wurde von den Centers for Disease Control and Prevention als ernsthafte Bedrohung eingestuft und von der Weltgesundheitsorganisation als äußerst prioritär eingestuft.
Das Fraunhofer International Consortium for Anti-Infective Research (iCAIR) – unter der Leitung des angesehenen Professors Mark von Itzstein AO am Institute for Glycomics der Griffith University und Professor Dr. Armin Braun am Fraunhofer-Institut für Experimentelle Medizin (ITEM) in Hannover, Deutschland, in Zusammenarbeit hat mit Forschern der Medizinischen Hochschule Hannover ein gemeinsames Forschungsprogramm zur Bekämpfung der Antibiotikaresistenzentwicklung von Pseudomonas aeruginosa ins Leben gerufen.
Die Arbeit ist veröffentlicht im Tagebuch mBio.
„Durch die Verwendung menschlicher ex vivo präzisionsgeschnittener Lungenschnitte und Lungenzellen als Infektionsmodelle sowie kombinierter Kristallographie und biochemischer Studien konnten wir die molekulare Basis für die Rolle eines bestimmten Enzyms in der Infektionsbiologie von P. aeruginosa genau charakterisieren“, sagte Dr. Larissa Dirr, Forschungsleiterin am Institute for Glycomics Early Career Research und Co-Senior-Autorin einer gemeinsamen Studie mit Co-Senior-Autorin Dr. Jana Führing von der Medizinischen Hochschule Hannover.
„Während das aktive Zentrum des bakteriellen Enzyms dem menschlichen Enzym sehr ähnlich ist, enthüllte unsere jetzt veröffentlichte Studie eine neue, funktionell entscheidende allosterische Stelle, die nur für das bakterielle Enzym gilt und einen wichtigen Unterschied zwischen dem menschlichen und dem bakteriellen Enzym identifiziert.“ Dieser Ansatzpunkt bietet einen hervorragenden konkreten Ausgangspunkt für die strukturbasierte Entwicklung selektiver Bakterieninhibitoren.
„Derzeit sind wir dabei, mittels strukturbasiertem Medikamentendesign einen selektiven Hemmstoff gegen Pseudomonas aeruginosa zu entwickeln.
„Letztendlich ist es unser Ziel, dieses Wissen zu nutzen, um ein Breitbandantibiotikum gegen gramnegative und grampositive Bakterien zu entwickeln, da die allosterische Stelle in allen bakteriellen Enzymen konserviert ist.“
Der amtierende Geschäftsführer des Institute for Glycomics, Professor Michael Jennings, sagte, diese Entdeckung sei ein entscheidender Durchbruch für das iCAIR-Konsortium.
„Die Allianz etabliert eine Entwicklungsplattform, die alle Schritte eines zielgerichteten Medikamentenentwicklungsprozesses abdeckt, von der Identifizierung potenzieller Angriffspunkte bis hin zum Medikamentendesign und der Wirksamkeitsprüfung“, sagte Professor Jennings.
„Ich habe keinen Zweifel, dass die Entwicklungen dieser Studie die Kraft der globalen Zusammenarbeit und der Umsetzung weltweit führender Wissenschaft veranschaulichen werden, um der Gemeinschaft neuartige Medikamente bereitzustellen.“
Mehr Informationen:
Larissa Dirr et al., Tetramerisierung ist essentiell für die enzymatische Funktion des Pseudomonas aeruginosa-Virulenzfaktors UDP-Glucose-Pyrophosphorylase, mBio (2024). DOI: 10.1128/mbio.02114-23