Der Mensch ist mit Tausenden von Bakterienstämmen besiedelt. Die Forscher konzentrieren sich nun darauf, solche Bakterien genetisch zu modifizieren, um ihre intrinsischen therapeutischen Eigenschaften zu verbessern.
Ein Ziel ist die Entwicklung intelligenter Mikroben, die therapeutische Wirkstoffe an Krankheitsstellen freisetzen und so die therapeutische Wirksamkeit aufrechterhalten und gleichzeitig viele der Nebenwirkungen begrenzen, die mit der systemischen Verabreichung herkömmlicher Medikamente verbunden sein können.
Forscher am Massachusetts General Hospital (MGH), einem Gründungsmitglied von Mass General Brigham (MGB), haben einen Stamm des Probiotikums entwickelt Escherichia coli (E. coli), Nissle 1917, um Proteine von therapeutischem Wert in seine Umgebung abzusondern.
Wenn es so konstruiert ist, dass es einen Antikörper absondert, der Entzündungen blockiert, „intelligente Mikrobe“, war so wirksam wie ein systemisch verabreichter Antikörper, die Hauptstütze der derzeitigen Therapie, um die Entwicklung von Colitis in einem Mausmodell für entzündliche Darmerkrankungen (IBD) zu begrenzen.
Die Arbeit ist in der neuesten Ausgabe von beschrieben Zellwirt & Mikrobe.
Eine der Herausforderungen bei der Verbesserung der therapeutischen Fähigkeiten dieser nützlichen Mikrobe bestand darin, sie in die Lage zu versetzen, Proteine in ihre Umgebung abzusondern. E coli sind von einer äußeren Hülle umgeben, über die wenige Proteine transportiert werden.
„Viele pathogene Verwandte von E coli transportieren bakterielle Proteine mit einer spritzenähnlichen Maschine direkt über ihre äußere Hülle in menschliche Zellen“, sagt Seniorautorin Cammie F. Lesser, MD, Ph.D., Ärztin und Wissenschaftlerin in der Abteilung für Infektionskrankheiten am MGH, außerordentliche Professorin für Medizin an der Harvard Medical School und d’Arbeloff MGH Research Scholar.
Lessers Labor am MGH untersucht diese komplexen Proteinsekretionssysteme seit mehr als zwei Jahrzehnten mit dem ultimativen Ziel, sie als Arzneimittelabgabesysteme umzugestalten.
Unter Verwendung von Erkenntnissen aus der Grundlagenforschung führte das Labor eine Version dieser Sekretionsmaschine in Benefit ein E coli und modifizierte es, um Proteine in seine Umgebung abzusondern.
Sie konstruierten auch eine Vielzahl von Proteinen von therapeutischem Wert, die als sekretierte Proteine dieser Maschine erkannt werden sollten. Die resultierende programmierbare Plattform wird als PROT3EcT für probiotische Typ-III-Sekretion bezeichnet E coli.
Als Beweis für den potenziellen therapeutischen Wert von PROT3EcT testeten Lesser und ihre Kollegen das konstruierte E coli in einem Mausmodell für entzündliche Darmerkrankungen.
PROT3EcT, das entwickelt wurde, um Nanobodies zu sezernieren, die an Tumornekrosefaktor (TNF) alpha, ein entzündungsförderndes Zytokin, binden und es hemmen, blockierte die Entwicklung von Entzündungen im Darm von Mäusen genauso wirksam wie ein injizierter monoklonaler Antikörper, der auf dasselbe Zytokin abzielt .
Monoklonale Antikörper, die TNF alpha neutralisieren, führen zu einer allgemeinen Unterdrückung des Immunsystems, was unbeabsichtigte Auswirkungen haben kann.
„Patienten, denen diese Medikamente systemisch verabreicht werden, sind gefährdet, lebensbedrohliche Infektionen sowie Lymphome zu entwickeln“, sagt Lesser. „Durch die Verwendung von gentechnisch veränderten Bakterien sollte es möglich sein, diese entzündungshemmenden Antikörper abzugeben und die Immunsuppression direkt auf die Entzündungsstelle zu begrenzen.“
Lesser und ihre Kollegen arbeiten nun an der Entwicklung von Bakterienstämmen, die therapeutische Proteine als Reaktion auf bestimmte Bedingungen absondern, beispielsweise wenn sich im Darm eine Entzündung entwickelt.
Entwickelt E coli kann auch ausgestattet werden, um Antikörper abzusondern, die Toxine blockieren, die von schädlichen Bakterienstämmen freigesetzt werden. Lessers Team untersucht das Potenzial der Mikrobe zur Behandlung von Darminfektionen wie z Clostridiodes difficile (C. diff), Kolitis und andere toxinbedingte Infektionen.
E coli und andere Bakterien replizieren sich auch in soliden Tumoren, daher forschen Lesser und andere an der Verwendung von künstlich hergestellten Mikroben als Antikrebsmittel. „Wir hoffen, diese Stämme zur Behandlung einer Vielzahl menschlicher Krankheiten voranzubringen, indem wir sie so ausstatten, dass sie eine Vielzahl von Proteinen mit therapeutischem Wert absondern“, sagt Lesser.
Zu den Co-Autoren gehören Jason P. Lynch, Coral Gonzalez-Prieto, Analise Z. Reeves, John M. Leong, Charles B. Shoemaker und Wendy S. Garrett.
Mehr Informationen:
Jason P. Lynch et al., Gentechnisch veränderte Escherichia coli für die in situ-Sekretion von therapeutischen Nanobodies im Darm, Zellwirt & Mikrobe (2023). DOI: 10.1016/j.chom.2023.03.007