Forscher der National Institutes of Health haben ein spezifisches Netzwerk von Proteinen entdeckt, das notwendig ist, um das Gehör in Zebrafischen durch Zellregeneration wiederherzustellen. Die Studie, die von Forschern des National Human Genome Research Institute (NHGRI) geleitet wird, könnte die Entwicklung von Behandlungen für Hörverlust beim Menschen beeinflussen. Die Ergebnisse wurden in veröffentlicht Zellgenomik.
Obwohl der Verlust von Haarzellen beim Menschen nicht ersetzt werden kann, können viele Tiere, einschließlich Zebrafische, das Gehör nach einer Verletzung durch die Regeneration von Haarzellen wiederherstellen. Die regenerativen Eigenschaften von Zebrafisch-Haarzellen veranlassten Forscher, dieses Tier zu verwenden, um einige grundlegende Eigenschaften der Regeneration zu verstehen.
Rund 37,5 Millionen Amerikaner sind von Hörverlust betroffen, und die meisten Fälle sind auf den Verlust von Hörrezeptoren zurückzuführen, die als „Haarzellen“ im Innenohr bekannt sind. Borsten, die aus diesen mikroskopisch kleinen Haarzellen herausragen, bewegen und biegen sich, wenn Schall in unsere Ohren gelangt, was zu elektrischen Signalen führt, die durch Nerven und in unser Gehirn gesendet werden und es uns ermöglichen, Schall zu verarbeiten.
Menschen und Zebrafische sind optisch sehr unterschiedlich, aber auf genomischer Ebene teilen sie mehr als 70 % ihrer Gene. Diese genomische Ähnlichkeit bietet Forschern das Potenzial, die Biologie der Zellregeneration bei Zebrafischen zu verstehen, bevor sie die Ergebnisse auf den Menschen übertragen.
Erin Jimenez, Ph.D., Postdoktorandin im Labor von Shawn Burgess, Ph.D., Senior Investigator in der Translational and Functional Genomics Branch des National Human Genome Research Institute (NHGRI), leitete die Studie in Zusammenarbeit mit den Forschern Ivan Ovcharenko , Ph.D., und Wei Song, Ph.D., am National Center for Biotechnology Information der National Library of Medicine.
„Menschen und andere Säugetiere werden mit einer bestimmten Anzahl von Haarzellen geboren, die durch Alterung und Trauma langsam verloren gehen. Einige Tiere, wie Zebrafische, können jedoch Haarzellen regenerieren und nach einer Verletzung wieder hören“, sagte Burgess. „Wie und warum die Regeneration bei diesen Tieren stattfindet, bleibt ein Rätsel, das viele Wissenschaftler gerne lüften würden.“
Mit einer Kombination aus genomischen Techniken und computergestütztem maschinellem Lernen fanden Jimenez und ihre Mitarbeiter heraus, dass die Haarzellenregeneration im Zebrafisch auf einem Netzwerk von Proteinen beruht, die Gene ein- und ausschalten können, die als Transkriptionsfaktoren bekannt sind. Um genau zu identifizieren, welche Transkriptionsfaktoren im Spiel waren, mussten sich die Forscher zunächst die Enhancer-Sequenzen im Zebrafisch-Genom ansehen.
Wenn Transkriptionsfaktoren als Schlüssel betrachtet werden, die ein Auto ein- und ausschalten, sind Enhancer-Sequenzen der Zündschalter des Autos. Beide Teile müssen interagieren, um ein Auto zum Laufen zu bringen, genau wie Transkriptionsfaktoren an spezifische Enhancer-Sequenzen binden müssen, um ein Gen zu exprimieren.
Die Forscher verwendeten neue genomische Techniken namens Einzelzell-RNA-Sequenzierung und Einzelzell-Assay für Transposase-zugängliches Chromatin unter Verwendung von Sequenzierung, um die Enhancer-Sequenzen und ihre entsprechenden Transkriptionsfaktoren zu identifizieren, die bei der Regeneration von Haarzellen eine Rolle spielen.
„Unsere Studie identifizierte zwei Familien von Transkriptionsfaktoren, die zusammenarbeiten, um die Regeneration von Haarzellen in Zebrafischen zu aktivieren, die so genannten Sox- und Six-Transkriptionsfaktoren“, sagte Jimenez.
Erstens initiieren die Sox-Transkriptionsfaktoren die Regenerationsreaktion in umgebenden Zellen, den so genannten Stützzellen. Als nächstes arbeiten die Sox- und Six-Transkriptionsfaktoren zusammen, um diese Stützzellen in Haarzellen umzuwandeln.
Wenn Haarzellen in Zebrafischen absterben, beginnen Stützzellen in der Nähe mit der Replikation. Diese Stützzellen sind wie Stammzellen, da sie andere Zelltypen werden können. Die Forscher hatten einige der Faktoren identifiziert, die Stützzellen in Haarzellen umwandeln, aber was nicht verstanden wurde, ist, wie und wo sich die Gene, die diese Faktoren kodieren, einschalten und mit anderen unbekannten Faktoren koordiniert werden.
„Wir haben eine einzigartige Kombination von Transkriptionsfaktoren identifiziert, die die Regeneration bei Zebrafischen auslösen. Später könnte diese Gruppe von Zebrafisch-Transkriptionsfaktoren zu einem biologischen Ziel werden, das zur Entwicklung einer neuartigen Therapie zur Behandlung von Hörverlust beim Menschen führen könnte“, sagte Jimenez sagte.
Erin Jimenez et al., Ein regulatorisches Netzwerk von Sox- und Six-Transkriptionsfaktoren initiieren eine Transformation des Zellschicksals während der Hörregeneration bei erwachsenen Zebrafischen, Zellgenomik (2022). DOI: 10.1016/j.xgen.2022.100170