Die Bearbeitung eines Gens, das nach einem Herzinfarkt eine Kaskade von Schäden auslöst, schien diesen unvermeidlichen Verlauf bei Mäusen umzukehren und ihre Herzen bemerkenswert unversehrt zu lassen, wie eine neue Studie von Wissenschaftlern der UT Southwestern zeigte. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Wissenschaftkönnte zu einer neuen Strategie zum Schutz von Patienten vor den Folgen von Herzerkrankungen führen.
„Normalerweise wird das Herz durch einen längeren Sauerstoffentzug, wie es oft bei einem Herzinfarkt passiert, erheblich geschädigt Monate später“, sagte Eric Olson, Ph.D., Direktor des Hamon Center for Regenerative Science and Medicine und Inhaber des Lehrstuhls für Molekularbiologie an der UTSW, der die Studie gemeinsam mit Rhonda Bassel-Duby, Ph.D., Professorin, leitete Molekularbiologie.
Seit seiner Entdeckung vor einem Jahrzehnt wird das CRISPR-Cas9-Geneditierungssystem von Wissenschaftlern verwendet, um genetische Mutationen zu korrigieren, die für Krankheiten verantwortlich sind, einschließlich Arbeiten des Olson-Labors zur Duchenne-Muskeldystrophie. Dr. Bassel-Duby erklärte jedoch, dass diese durch Mutationen verursachten Krankheiten relativ kleine Gruppen von Menschen betreffen, während nicht-genetische Krankheiten weitaus mehr Menschen betreffen. Beispielsweise sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen weltweit die häufigste Todesursache und töten jedes Jahr etwa 19 Millionen Menschen.
Forscher haben kürzlich herausgefunden, dass ein Großteil der Schäden durch einen Herzinfarkt – ein Ereignis, das durch die Blockierung von Blutgefäßen gekennzeichnet ist, die das Herz versorgen und ihm Sauerstoff entziehen – durch die Überaktivierung eines Gens namens verursacht wird CaMKIIδ. Dieses Gen spielt eine Vielzahl von Rollen bei der Signalübertragung und Funktion von Herzzellen. Die Überaktivierung tritt auf, wenn das Herz gestresst ist, ausgelöst durch die Oxidation von zwei Methionin-Aminosäuren, die einen Teil des Herzmuskels bilden CaMKIIδ Protein.
Dr. Olson und Bassel-Duby und ihre Kollegen argumentierten, dass, wenn diese Methionine stattdessen in eine andere Aminosäure umgewandelt werden könnten, keine Oxidation stattfinden würde, was das Herz verschonen würde CaMKIIδ Überaktivierung und Folgeschäden nach einem Herzinfarkt.
Um diese Idee zu testen, verwendeten Simon Lebek, MD, ein Postdoktorand, und andere Mitglieder des Teams CRISPR-Cas9 zur Bearbeitung CaMKIIδ in menschlichen Herzzellen, die in einer Petrischale wachsen. Tests zeigten, dass, wenn unbearbeitete Herzzellen in eine sauerstoffarme Kammer gelegt wurden, sie zahlreiche Schadensmarker entwickelten und anschließend starben. Die bearbeiteten Zellen wurden jedoch vor Beschädigungen geschützt und überlebten.
Die Forscher versuchten dann ein ähnliches Experiment an lebenden Mäusen, indem sie bei diesen Tieren einen Herzinfarkt auslösten, indem sie den Blutfluss zur Hauptpumpkammer ihres Herzens für 45 Minuten einschränkten und dann abgaben CaMKIIδ Gen-Editing-Komponenten direkt in die Herzen einiger Tiere. Sowohl Mäuse, die Gen-Editing erhielten, als auch solche, die in den ersten 24 Stunden nach ihrem Herzinfarkt die Herzfunktion nicht stark beeinträchtigt hatten. Aber während sich die Mäuse ohne die Genbearbeitung im Laufe der Zeit verschlechterten, verbesserten sich die Mäuse, die die Genbearbeitung erhielten, in den nächsten Wochen stetig und erreichten schließlich eine Herzfunktion, die fast nicht mehr von der vor ihrem Herzinfarkt zu unterscheiden war.
Weitere Forschungen zeigten, dass die Genbearbeitung anscheinend auf das Herz beschränkt war – es gab keine Hinweise auf eine Bearbeitung CaMKIIδ in anderen Organen, einschließlich Leber, Gehirn oder Muskeln. Fast ein Jahr nach der Behandlung traten keine negativen Nebenwirkungen auf, sagt Dr. Olson und Bassel-Duby sagten. Die Behandlung schien auch dauerhaft zu sein, fügten sie hinzu und stellten fest, dass die genmodifizierten Mäuse in der Lage waren, schwere Übungen zu machen, ähnlich wie Mäuse, die nie einen Herzinfarkt hatten.
Obwohl diese Behandlung umfangreiche Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien erfordern wird, bevor sie beim Menschen angewendet werden kann, schlagen die Forscher vor, dass die Genbearbeitung eine vielversprechende Lösung für die Behandlung von Patienten nach einem Herzinfarkt darstellen und Potenzial für eine Reihe anderer nicht genetischer Krankheiten haben könnte .
„Anstatt auf eine genetische Mutation zu zielen, haben wir im Wesentlichen ein normales Gen modifiziert, um sicherzustellen, dass es nicht schädlich überaktiv wird. Es ist eine neue Art der CRISPR-Cas9-Genbearbeitung“, sagte Dr. Bassel-Duby.
Dr. Olson ist Inhaber des Pogue Distinguished Chair in Research on Cardiac Birth Defects, des Robert A. Welch Distinguished Chair in Science und der Annie and Willie Nelson Professorship in Stem Cell Research.
Andere UTSW-Forscher, die zu dieser Studie beigetragen haben, sind Francesco Chemello, Xurde M. Caravia, Wei Tan, Hui Li, Kenian Chen, Lin Xu und Ning Liu.
Mehr Informationen:
Simon Lebek et al, Ablation of CaMKIIδ oxidation by CRISPR-Cas9 base editing as a therapy for heart disease, Wissenschaft (2023). DOI: 10.1126/science.ade1105