Gendefekt führt bei Fliegen zu motorischen Störungen

In ihrer Studie untersuchten die Forschungsgruppen ein Protein namens Creld. Eine Studie aus Bonn hatte kürzlich zeigen können, dass Creld eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Herzens bei Säugetieren spielt. „Wir wollten herausfinden, was das Protein genau macht“, erklärt Dr. Margret Helene Bülow, Lehrbeauftragte am LIMES-Institut der Universität Bonn.

Dazu untersuchten die Forscher Fruchtfliegen der Gattung Drosophila, die sie genetisch so verändern ließen, dass sie kein Creld bilden können. Bei den Tieren war die Herzfrequenz auf charakteristische Weise verlangsamt – ein Zeichen von Energiemangel. Sie wiesen auch schwere motorische Störungen auf. Mitochondrien sind für die Bereitstellung von Energie verantwortlich, und ihre Fehlfunktion kann zum Tod von Nervenzellen führen, die für die Motorik des Menschen verantwortlich sind. Das Krankheitsbild ist als Morbus Parkinson bekannt.

„Creld könnte also nicht nur bei eingeschränkter Herzfunktion eine wichtige Rolle spielen, sondern auch bei der Parkinson-Krankheit“, sagt Dr. Nicole Kucharowski vom LIMES-Institut, die zusammen mit ihrer Kollegin Marie Paradis einen wesentlichen Teil der Experimente in der durchgeführt hat lernen. „Die Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten Analyse stimmen damit überein. Sie legen nahe, dass die Creld-Produktion bei Parkinson-Patienten häufig reduziert ist.“

Aber wie Creld mit Parkinson verwandt sein könnte, war rätselhaft: Das Protein kommt überhaupt nicht in Mitochondrien vor. Es ist ausschließlich in einem weitverzweigten Röhrengeflecht nachweisbar, das der Produktion verschiedener Moleküle in der Zelle dient – ​​dem Endoplasmatischen Retikulum (ER). Wie kann es von dort aus in die Funktion von Zellkraftwerken eingreifen?

Pestizide, die im Verdacht stehen, die Parkinson-Krankheit auszulösen

Um dies herauszufinden, verabreichten die Forscher gesunden Fruchtfliegen (dh solchen, die Creld bilden können) kleine Mengen eines Pestizids. Es enthält den Wirkstoff Rotenon, der im Verdacht steht, beim Menschen die Parkinson-Krankheit auszulösen. Rotenon wirkt direkt in den Mitochondrien, indem es einen Schlüsselschritt in der Energieproduktion hemmt. Nach Verabreichung des Pestizids zeigten die Fliegen ähnliche motorische Störungen wie die Creld-Mutanten. „Wir haben auch festgestellt, dass ihre Mitochondrien sehr oft mit dem ER in Kontakt stehen“, erklärt Bülow.

In weiteren Experimenten konnten die Forscher zeigen, dass bei diesem Kontakt bestimmte Klassen von Lipiden vom ER zu den Mitochondrien transportiert werden. Diese sogenannten Phospholipide lassen den durch Rotenon gehemmten Schritt der Energiegewinnung wieder aufleben. Mit Hilfe des ER versuchen die Mitochondrien auf diese Weise die Energieversorgung wieder hochzufahren. „Und die Verfügbarkeit von Creld scheint entscheidend für diesen Transfer von Phospholipiden zu sein“, betont Bülow. „Bei Fliegen, die kein Creld bilden können, reichern sich Phospholipide an den Kontaktstellen zwischen ER und Mitochondrien an. Sie werden also nicht zu den Mitochondrien transportiert, sondern reichern sich an.“

Creld erhöht die Energieproduktion in der Zelle

Creld ist daher wichtig für die Steigerung der Energieproduktion in der Zelle. Dazu passt die Beobachtung, dass Drosophila-Mutanten ohne Creld in ihren Mitochondrien kaum Wasserstoffperoxid produzieren – ein Molekül, das bei der Arbeit der Kraftwerke als Abfallstoff anfällt. Wasserstoffperoxid kann Zellen schädigen. Bisher ging man davon aus, dass es bei Menschen mit Parkinson übermäßig produziert oder nicht adäquat entsorgt wird. Dadurch würden die für die Motorik zuständigen Nervenzellen nach und nach vergiftet.

Es ist jedoch möglich, dass ein anderer Effekt ihren Untergang verursacht – nämlich die chronische Unterversorgung mit Energie, die durch eine Schädigung oder Unterproduktion von Creld ausgelöst wird. „Das ist eine These, die wir jetzt weiter untersuchen müssen“, sagt Bülow, der Mitglied des transdisziplinären Forschungsbereichs „Leben und Gesundheit“ an der Universität Bonn ist.

Der aktuelle Erfolg ist auch das Ergebnis einer erfolgreichen Zusammenarbeit. So wurden wesentliche Teile der Arbeiten an der Universität Osnabrück durchgeführt. Auch Dr. Julia Sellin, die die Studie ursprünglich mit initiiert hatte, wechselte kürzlich an das Universitätsklinikum Aachen. „Auch die Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Christoph Thiele vom Exzellenzcluster Immunosensation2 hier an der Universität Bonn verlief hervorragend“, sagt Bülow.

Die Studie wurde veröffentlicht in Wissenschaftliche Fortschritte.