Geheimnisse der Thymusbildung enthüllt

Der Thymus ist ein entscheidendes Organ des Immunsystems. In der Thymusdrüse reifen die bekannten T-Zellen heran: Als Killerzellen erkennen und zerstören sie virusinfizierte oder bösartige Zellen, und als sogenannte Helfer-T-Zellen unterstützen sie den Körper bei der Antikörperbildung. In den letzten Jahrzehnten hat die Forschungsgruppe von Thomas Boehm am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg die genetischen Schalter identifiziert, die für die T-Zell-Reifung im Thymus erforderlich sind.

Eine wesentliche Komponente für diesen Prozess sind sogenannte Thymus-Epithelzellen, die T-Zell-Vorläufer anziehen und sie dazu bringen, zu voll funktionsfähigen T-Zellen heranzureifen. Während dieser Entwicklung werden T-Zellen angewiesen, kranke von gesunden Zellen und fremdes Material von körpereigenen Zellen zu unterscheiden, um so unerwünschte Strukturen zu erkennen und zu beseitigen und Autoimmunerkrankungen vorzubeugen. Frühere Arbeiten im Boehm-Labor hatten gezeigt, dass die beiden Haupttypen des Thymusepithels aus bipotenten Vorläuferzellen hervorgehen. Es war jedoch unklar, ob es mehr als eine Art von Vorfahren gibt, und es war unbekannt, in wie viele Unterformen sich die Vorfahren unterscheiden.

Die molekulare Stammbaumanalyse identifiziert Vorläuferzellen

In Zusammenarbeit mit dem Labor von Dominic Grün (zuvor am MPI für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg, jetzt Max-Planck-Forschungsgruppe an der Universität Würzburg), einem Spezialisten für Einzelzell-RNA-Analyse, ist es den Forschern nun gelungen, das Unerwartete zu beschreiben Diversität von Thymusepithelzellen auf Transkriptionsebene. In Grüns Labor entwickelte Algorithmen zur genauen Beschreibung von Unterschieden in der Genaktivität einzelner Zellen ermöglichten es, mögliche Vorläuferzellen zu identifizieren. In einem zweiten Schritt verifizierten die Forscher die Vorhersagen experimentell mit einem im Labor von Thomas Boehm entwickelten „Barcoding“-System mittels CRISPR-Geneditierung. Das Barcode-Verfahren erlaubt es, Vorläuferzellen eine molekulare Signatur zuzuordnen, die dann von allen Zellen, die aus den Vorläufern hervorgehen, mitgeführt wird. Auf diese Weise leiteten die Forscher einen Stammbaum der Epithelzellen ab.

Nach langer, von vielen Rückschlägen geprägter Methodenentwicklung ist es Anja Nusser von der AG Boehm und Sagar von der AG Grün gemeinsam gelungen, eine Methode zu entwickeln, die Informationen aus dem Stammbaum mit den molekularen Eigenschaften einzelner Zellen verknüpft. Dadurch wurde es zum ersten Mal möglich, die Entwicklung des Thymusepithels in verschiedenen Altersstufen in exquisiten molekularen Details zu untersuchen. Diese Art der Analyse ist für Immunologen von besonderem Interesse, da der Thymus im Laufe des Lebens starken Veränderungen unterliegt. Schnelles Organwachstum und massive T-Zell-Produktion sind charakteristisch für die frühen Entwicklungsstadien. Im Gegensatz dazu kommt es im Alter zu einem allmählichen Verlust funktioneller Thymusepithelzellen und damit zu einer verminderten T-Zell-Produktion. Diese altersbedingten Veränderungen sind mit einer verminderten Immunfunktion verbunden.

Aufeinanderfolgende Aktivitäten der Vorläuferzellen bestimmen die Zusammensetzung des Thymus

Die Forscher identifizierten in ihrer Analyse zwei bipotente Vorläuferpopulationen des Thymusepithels. Eine „frühe“ Vorläuferpopulation übernimmt die primäre Rolle bei der Thymusbildung während der Embryonalentwicklung. Im juvenilen Organismus bestimmt eine nachfolgende „postnatale“ Vorläuferpopulation signifikant die fortgesetzte Thymusbildung im Erwachsenenalter. Interessanterweise moduliert die zeitliche Reihenfolge der Vorläuferpopulationen die Zusammensetzung des Thymusepithels.

Zu frühen Zeitpunkten werden hauptsächlich kortikale Thymusepithelzellen gebildet, die primär zur Produktion von T-Zellen beitragen. Zu späteren Zeitpunkten erfolgt die primäre Ausgabe auf medullären Thymusepithelzellen. Sie sorgen dafür, dass keine selbstreagierenden T-Zellen aus der Thymusdrüse in den Körper freigesetzt werden und tragen so wesentlich zum Schutz vor Autoimmunität bei. Neue Therapieansätze zur Steigerung der Thymusfunktion

Die ausgeklügelte Kombination von transgenen Tiermodellen aus dem Boehm-Labor mit modernsten Methoden der Einzelzellprofilierung der Grün-Gruppe ermöglichte es den Forschern, den Effekt der Steigerung der Proliferation von Thymus-Epithelzellen zu untersuchen. Von besonderer Bedeutung war die Frage, ob eine frühzeitige Stimulation der Thymusdrüse mit einem dedizierten Wachstumsfaktor zu einem unerwünscht schnelleren Verbrauch von Stammzellen und damit zu einer vorzeitigen Schrumpfung der Thymusdrüse führt. Die von den Forschern erhaltenen Daten legen jedoch nahe, dass dies nicht der Fall ist.

„Der stimulierte Thymus einer alten Maus ist immer noch größer als der einer unstimulierten jungen Maus. Außerdem zeigt die feine Gewebestruktur des stimulierten Thymus die typische Struktur von kortikalen Zonen und medullären Bereichen im Inneren des Organs“, sagt Max-Planck-Direktor Thomas Böhm . Diese Ergebnisse bilden die Grundlage für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze zur Korrektur der altersbedingten Thymusschrumpfung und zur Behandlung von T-Zell-abhängigen Autoimmunerkrankungen.

Die Studie wurde veröffentlicht in Natur.