Ferhat Ay, Ph.D., Associate Professor am La Jolla Institute for Immunology, baut einige der kleinsten Karten der Welt. Dr. Ay nutzt Computer, um genomische DNA-Sequenzen in 3D-Karten umzuwandeln. Diese Karten können zeigen, wie Gene interagieren und wie der Körper Krankheiten bekämpft.
Computerbiologen wie Dr. Ay werden dringend benötigt. Dank neuer, erschwinglicherer Sequenzierungstools generieren Wissenschaftler heute immer größere Datensätze. Dr. Ay hat neue Methoden entwickelt, um „Big Data“ schnell zu sortieren und die wichtigen Muster aufzudecken.
Ihr Labor sieht ganz anders aus als das übliche Immunologielabor. Was kann man mit Computern erreichen?
Dr. Ay: Wir sehen uns eine Reihe unterschiedlicher Merkmale Ihrer DNA an, darunter auch, wie sie gefaltet ist und welche Teile davon Spuren biochemischer Aktivität tragen. All dies zusammen bestimmt das Aktivitätsniveau Ihrer Gene und wie Zellen funktionieren. Mit neueren Methoden können wir „sehen“, wie DNA, RNA und Proteine alle zusammenkommen, um Chromatin zu bilden.
Es ist wichtig zu verstehen, wie Ihr Chromatin innerhalb eines winzigen Zellkerns strukturiert und gefaltet ist und wie sich das von einem Zelltyp zum anderen unterscheidet. Veränderungen in dieser komplizierten 3D-Organisation können zu Krankheiten führen.
Was bedeutet es, eine genomische „Karte“ zu erstellen?
Wir analysieren Daten, indem wir jeden Datenpunkt in einer riesigen Matrix platzieren. Manchmal kann eine Matrix eine Million Mal eine Million groß sein, über eine Billion Punkte. Wir haben wirklich effiziente statistische Modelle und Bildverarbeitungswerkzeuge entwickelt, um die Matrix – wie eine Landkarte – nach bestimmten Mustern zu durchsuchen und diese Muster dann mit Funktionen in verschiedenen Zellen zu verknüpfen.
Sobald Sie Milliarden von Reads sequenziert haben, um Ähnlichkeiten zwischen verschiedenen Regionen im Genom zu quantifizieren, können Sie anfangen zu sagen, welche genomischen Regionen sich häufig berühren. Wenn wir diese Punkte als Anker verwenden, können wir diese Informationen mithilfe von Computermodellen in eine dreidimensionale Karte umwandeln, um zu zeigen, wie Gene interagieren.
Durch die Entwicklung neuer Rechenalgorithmen und Methoden können wir Sequenzierungsdatensätze analysieren, um spezifische biologische Fragen zu beantworten. Beispielsweise können wir Hypothesen über eine bestimmte Genomregion testen, die eine wichtige Rolle bei einer Autoimmunerkrankung spielt. Oder wir testen Hypothesen über bestimmte Umlagerungen in den Chromosomen, die für Krebs wichtig sind.
Wie würde ein Chromosom bei Krebs neu angeordnet werden?
Mein Labor untersucht eine besonders aggressive Leukämie-Untergruppe bei pädiatrischen Patienten. Diese Patienten haben Zellen, in denen ein Chromosom tatsächlich in Stücke zerbrochen ist und diese Stücke in einer Art zufälliger Reihenfolge wieder zusammengefügt wurden.
Wir haben ein Rechenprojekt entwickelt, um diese Umlagerungen zu erkennen. Welche Gene werden abgebaut und welche Gene miteinander verschmolzen? Wir konzentrieren uns darauf, den pädiatrischen Patienten zu helfen, die höchstwahrscheinlich nicht auf die Behandlung ansprechen und am wahrscheinlichsten einen Rückfall erleiden.
Was kann uns Ihre Forschung über Infektionskrankheiten lehren?
In einer Zusammenarbeit konnten wir genetische Varianten mit der Schwere des COVID-19-Falls verknüpfen, indem wir zunächst die Gene fanden, die diesen genetischen Varianten in bestimmten Immunzellen benachbart sind. Die Menschen hatten diese Assoziationen zuvor verpasst, weil sie das Genom in einer Dimension betrachteten. Durch Hinzufügen dieser dreidimensionalen Karten konnten wir Gene identifizieren, die für die Reaktion des Körpers auf bestimmte Krankheiten wie COVID-19 relevant sein könnten.
Ich kann mir vorstellen, dass sich Ihr Feld schneller ändert als die meisten anderen.
Es ist sowohl aufregend als auch beängstigend, dass wie alle paar Jahre neue Technologien auftauchen, die im Wesentlichen einige der vorherigen Technologien obsolet machen. Jede neue Technologie produziert Datensätze, die viel größer und komplexer sind, als wir sie je gesehen haben. Als Computational Biologists ist es unsere Aufgabe, effektive Methoden zu entwickeln, die diese Daten optimal nutzen und es uns ermöglichen, Fragen zu stellen und zu beantworten, die uns vorher nicht möglich waren. Das machen wir sehr gerne!
Haben Sie einen Rat für Studenten, die eine Karriere in der Computerbiologie anstreben?
Sie sollten in der Lage sein, mit der Mentalität zu arbeiten, dass sich alles ändern wird. Die Dinge, in denen Sie heute ein Experte sind – und die Tools, die Sie entwickeln – werden eine Weile nützlich sein, aber Sie sollten in der Lage sein zu akzeptieren, dass sie veraltet sein könnten. Du musst dich erneuern. Aber es ist wichtig, dass Sie sich gut vorbereiten, indem Sie grundlegende Computerkenntnisse erwerben und eine Wissensbasis aufbauen, die Sie überall dort begleiten wird, wo die Forschung Sie hinführt.