Forschungschemiker finden einen schnellen Weg, um neuartige neuroaktive Verbindungen zu synthetisieren, die in Regenwaldbäumen gefunden werden

Ein potenzielles Füllhorn neuroaktiver Verbindungen, das Hinweise auf das Design zukünftiger psychiatrischer und neurologischer Medikamente liefern könnte, ist dank neuer Arbeiten von Scripps Research für Synthesechemiker zugänglicher geworden.

Die Entdeckung, gemeldet am 17. März 2022, in Wissenschaftbetrifft Verbindungen, die im Regenwaldbaum Galbulimima belgraveana und seinem nahen Cousin Galbulimima baccata enthalten sind, die in Papua-Neuguinea, im tropischen Nordaustralien und in Malaysia beheimatet sind.

Es ist seit langem bekannt, dass aus der Rinde dieser Bäume hergestellte Tränke halluzinogene und andere neuroaktive Wirkungen haben, aber die genauen beteiligten Verbindungen und ihre biologischen Ziele waren weitgehend ein Rätsel. Die Chemiker von Scripps Research fanden heraus, was im Wesentlichen die erste rationalisierte, praktische Methode zur Synthese vieler dieser Verbindungen ist.

„Wir sind sehr daran interessiert zu erfahren, wie diese Galbulimima-Verbindungen das Gehirn beeinflussen, und hoffen, daraus nützliche neue Therapeutika abzuleiten. Mit diesem verbesserten Ansatz zur Herstellung dieser Moleküle können wir jetzt genau damit beginnen“, sagt Ryan Shenvi, Ph .D., der Professor für Chemie bei Scripps Research, der die Studie leitete.

Die Co-Erstautoren der Studie waren Eleanor Landwehr, Meghan Baker Ph.D. und Takuya Oguma Ph.D., die während der Studie im Shenvi-Labor arbeiteten.

Die neuroaktiven Wirkungen von Verbindungen, die in Galbulimima-Rinde gefunden wurden, wurden erstmals kurz nach dem Zweiten Weltkrieg in Umfragen des Pharmaunternehmens Smith, Kline & French und der australischen nationalen Forschungsorganisation CSIRO hervorgehoben. Bisher haben jedoch die dichte strukturelle Komplexität dieser Verbindungen, ihre variable Mischung innerhalb der Galbulimima-Rinde und die Schwierigkeit, diese Rinde in großen Mengen zu erhalten, ihre genaue Untersuchung verhindert. Tatsächlich hatten Chemiker nur für eine dieser Verbindungen, Himbacin, eine präzise und praktische Synthese entwickelt.

In der neuen Studie zielten Shenvi und sein Team auf eine andere Galbulimima-Verbindung namens Himgalin ab, die wie Himbacin krampflösende Eigenschaften zu haben scheint, obwohl sie wahrscheinlich anders wirkt. Während die beste frühere Methode zur Synthese von Himgalin 19 Schritte erforderte – zu viele für die Routineanwendung – benötigte die neue Methode nur 7 Schritte, was eine einfache Synthese in dem Maßstab ermöglichte, der für eine detaillierte Untersuchung der Verbindung erforderlich war.

Laut Shenvi ist die neue Methode teilweise effizienter, weil sie mit einem breiten Ansatz für den chemischen „Raum“ oder die „Nachbarschaft“ um Himgalin beginnt, sodass diese spezifische Verbindung – oder andere verwandte Verbindungen – von dort aus relativ einfach hergestellt werden können. Unter Verwendung dieses Ansatzes demonstrierte das Team Synthesen von Himgalin und zwei anderen Galbulimima-Verbindungen, GB22 und GB13.

„Unser Ansatz ist in gewisser Weise analog zur fernen Raumfahrt – wir versuchen zunächst, sozusagen zum Zielsternsystem zu gelangen, und von dort aus ist es relativ einfach, zu bestimmten Planeten innerhalb dieses Systems zu gelangen“, sagt Shenvi.

Shenvi und sein Team führen nun Studien zu den biologischen Eigenschaften von Himgalin, GB22 und GB13 durch und nutzen ihre umfassende Synthesestrategie auch, um andere Galbulimima-Verbindungen herzustellen und zu untersuchen.

„Concise syntheses of GB22, GB13, and himgaline by cross-coupling and complete reduction“ wurde von Eleanor Landwehr, Meghan Baker, Takuya Oguma, Hannah Burdge, Takahiro Kawajiri und Ryan Shenvi mitverfasst, die alle während der Studie bei Scripps Research waren .