Forschung unterstreicht die multifunktionale Rolle von p21 über die Zellzykluskontrolle hinaus

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Eine Studie zur komplexen Regulierung von HSCs unterstreicht die multifunktionale Natur von p21, die über die Zellzykluskontrolle hinausgeht. Durch die Verwendung von p21-tdTomato-Mäusen unterscheiden Forscher zwischen p21-tdT+ und p21-tdT− HSCs.

Die Ergebnisse zeigen, dass p21-tdT+ HSCs eine erhöhte Fähigkeit zur Selbsterneuerung und Rekonstitution aufweisen. Zbtb18, das in p21-tdT+ HSCs hochreguliert ist, ist für ihre Repopulationsfähigkeit von entscheidender Bedeutung. p21 interagiert mit ZBTB18, um cKit zu unterdrücken und die Selbsterneuerung von HSCs zu beeinflussen.

Die Arbeit mit dem Titel „Zbtb18 unterdrückt die cKit-Expression, um die Selbsterneuerung hämatopoetischer Stammzellen durch Interaktion mit p21 zu regulieren“ ist veröffentlicht In Protein & Zelle am 9. Mai 2024.

Zu den wichtigsten Ergebnissen der Studie zählen:

  • Erhöhte Selbsterneuerungsfähigkeit in p21-tdT+ HSCs: p21-tdT+ HSCs weisen im Vergleich zu p21-tdT− HSCs verbesserte langfristige Rekonstitutions- und Selbsterneuerungsfähigkeiten auf, was durch einen höheren Anteil ruhender HSCs (rHSCs) nach der Myeloablation belegt wird.
  • Transkriptionsregulierung durch p21 und Zbtb18: RNA-Sequenzanalyse zeigt unterschiedliche Genexpression in p21-tdT+ HSCs, wobei Zbtb18 als stark exprimiert identifiziert wurde. Zbtb18-Knockdown beeinträchtigt die HSC-Rekonstitution, was auf seine Bedeutung im Selbsterneuerungsprozess hinweist.
  • Rolle von p21 bei der transkriptionellen Unterdrückung: p21 interagiert mit ZBTB18, um die cKit-Expression gemeinsam zu unterdrücken, und trägt unabhängig von seiner herkömmlichen zellzyklushemmenden Funktion zur Regulierung der HSC-Selbsterneuerung bei.
  • Zellteilungskinetik von p21-tdT+ HSCs: p21-tdT+ HSCs machen weniger Zellteilungen durch als p21-tdT− HSCs, was darauf schließen lässt, dass sie sich in einem relativ inaktiven Zustand des Zellzyklus befinden, was mit ihrer erhöhten Selbsterneuerungsfähigkeit korreliert.
  • Durch die ATAC-seq-Analyse werden Veränderungen in der Chromatinzugänglichkeit sichtbar: p21-tdT+ HSCs weisen eine verringerte Chromatinzugänglichkeit und mehr transkriptionell unterdrückte Regionen auf, dennoch sind einige Gene hochreguliert, möglicherweise aufgrund der Rolle von p21 bei der transkriptionellen Regulierung.

    • Die Forschung liefert neue Einblicke in die Rolle von p21 bei der Regulierung der HSC-Selbsterneuerung während der Homöostase und zeigt seine Interaktion mit ZBTB18 zur gleichzeitigen Unterdrückung der cKit-Expression. Diese Studie stellt die traditionelle Ansicht in Frage, dass p21 lediglich ein Zellzyklusinhibitor ist, und hebt seine vielfältige Funktionalität in HSCs hervor.

    Durch die Unterscheidung zwischen p21-tdT+ und p21-tdT− HSCs zeigen die Autoren, dass p21-tdT+ HSCs eine größere Selbsterneuerungskapazität besitzen, was wahrscheinlich auf ihre verringerte Zellteilung und verstärkte Transkriptionsregulierung zurückzuführen ist.

    Diese Erkenntnisse tragen zu einem tieferen Verständnis der Mechanismen bei, die der Erhaltung von HSCs zugrunde liegen, und könnten Auswirkungen auf therapeutische Interventionen haben, die auf eine Verbesserung der HSC-Funktion abzielen.

    Weitere Informationen:
    Nini Wang et al, p21/Zbtb18 unterdrücken die Expression von cKit, um die Selbsterneuerung hämatopoetischer Stammzellen zu regulieren, Protein & Zelle (2024). DOI: 10.1093/procel/pwae022

    Zur Verfügung gestellt von Higher Education Press

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