Forscher zielen auf die Spermidinproduktion ab, um aufkommende Arzneimittelresistenzen bei Salmonellen zu bekämpfen

Lebensmittelbedingte Krankheiten wie Typhus, verursacht durch Salmonella Typhimurium, stellen eine ernsthafte Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar, insbesondere in Indien. Der wahllose Einsatz von Antibiotika hat dazu geführt, dass dieses Bakterium resistent geworden ist, was eine große Hürde bei der Behandlung von Infektionen darstellt.

„Die Überlebensstrategien von Salmonellen sind par excellence. Angesichts der zunehmenden antimikrobiellen Resistenz bei Salmonellen ist es einfach unmöglich, sie auszurotten“, sagt Dipshikha Chakravortty, Professorin in der Abteilung für Mikrobiologie und Zellbiologie (MCB) des Indian Institute of Science (IISc). .

In einer aktuellen Studie veröffentlicht in Redoxbiologie, haben sie und ihr Team herausgefunden, wie das Bakterium ein Schlüsselmolekül namens Spermidin nutzt, um sich vor dem Angriff der Abwehrmaschinerie des Wirts zu schützen. Sie stellen außerdem fest, dass ein bestehendes, von der FDA zugelassenes Medikament die Spermidinproduktion reduzieren und so die Fähigkeit des Bakteriums, Infektionen auszulösen, schwächen kann.

Wenn Salmonellen einen Wirt infizieren, werden sie von Makrophagen verschlungen, Zellen, die Teil des Immunsystems des Wirts sind. Nach der Verschlingung beginnen Makrophagen, die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und reaktiver Stickstoffspezies (RNS) in ihrem Inneren zu steigern. Dadurch entsteht eine lebensfeindliche Umgebung für die Bakterien.

Eines der Schlüsselmoleküle, auf die Salmonellen angewiesen zu sein scheinen, ist ein Polyamin namens Spermidin. Das Bakterium synthetisiert nicht nur sein eigenes Spermidin, sondern kapert auch die Wirtsmaschinerie, um mehr von dem Molekül zu produzieren.

In der aktuellen Studie fanden die Forscher heraus, dass Spermidin für Salmonellen entscheidend ist, um sich innerhalb der Makrophagen vor oxidativem Stress zu schützen. Spermidin reguliert speziell die Expression eines Enzyms namens GspSA, das bewirkt, dass Spermidin stark an ein Protein namens Glutathionyl (GSH) bindet. Dieses Konjugat bildet chemische Bindungen mit verschiedenen bakteriellen Proteinen und stärkt und schützt sie so bei oxidativem Stress.

Mäuse, die mit mutierten Salmonellen infiziert waren und nicht in der Lage waren, Spermidin zu importieren und zu produzieren, zeigten höhere Überlebensraten im Vergleich zu Mäusen, die mit normalen Salmonellen infiziert waren.

„Spermidin sowohl aus Bakterien als auch aus dem Wirt wirkt für Salmonellen wie eine robuste Waffe zum Schutz vor reaktiven Sauerstoffspezies“, erklärt Chakravortty.

Aufgrund dieser Entdeckung begann das Team mit der Suche nach Medikamenten, die den Spermidinspiegel im Wirt senken könnten.

Das Team konzentrierte sich auf D,L-alpha-Difluormethylornithin (DFMO), ein von der FDA zugelassenes Medikament, das häufig zur Behandlung der afrikanischen Trypanosomiasis beim Menschen eingesetzt wird. Sie fanden heraus, dass DFMO die Ornithin-Decarboxylase, ein Enzym, das an einem Schlüsselschritt des Spermidin-Biosynthesewegs im Wirt beteiligt ist, irreversibel blockiert, wodurch seine Konzentration sinkt und die Bakterien anfälliger werden. Mäuse, denen das Medikament verabreicht wurde, zeigten bessere Überlebensraten.

„Da wir auf die Wirtsmaschinerie und nicht auf die Bakterien abzielen, wird es sich nicht genetisch weiterentwickeln“, erklärt Abhilash Vijay Nair, ein ehemaliger Doktorand. Student am MCB und Erstautor der Arbeit.

DFMO wirkt auch auf ein anderes Enzym namens Arginase, das dafür verantwortlich ist, dass eine Aminosäure namens Arginin für die Spermidinsynthese verfügbar ist. Wenn die Arginase blockiert ist, wird weniger Spermidin synthetisiert, was die Bakterien wiederum anfälliger für oxidativen Stress macht.

DFMO sei daher ein vielversprechender Kandidat für die Behandlung von Salmonellose, sagen die Forscher. In zukünftigen Studien wollen sie weitere Akteure identifizieren, die an der Steuerung der Spermidinsynthese beteiligt sein könnten.