Forscher verwenden eine neue Methode, um auf potenziell unentdeckte nützliche therapeutische Chemikalien abzuzielen

Ein Team von Forschern des Eichman-Labors, das mit der Evolutionary Studies Initiative verbunden ist, leitete ein Projekt, das kürzlich in veröffentlicht wurde mBio. Der Doktorand Noah Bradley und die Studentin Katie Wahl (BA21, BCB) waren Co-Erstautoren der Arbeit, die von Bakterien produzierte chemische Verbindungen untersuchte.

Insbesondere interessierte sich die Gruppe für eine Reihe von Chemikalien, die als Naturprodukte bekannt sind. Diese Chemikalien werden vom Organismus für einen bestimmten Zweck produziert, sind aber oft wertvoll, weil sie als Antibiotika, Antikrebsmittel oder andere Therapeutika verwendet werden können. Da sich neue arzneimittelresistente Krankheitsstämme entwickeln, wird es immer wichtiger, neue Waffen gegen resistente Krankheiten zu finden.

In dieser Studie stützten sich die Forscher auf eine Technik, die als Genome Mining bekannt ist und die Bradley als nützliches Werkzeug zur Identifizierung von Genclustern und von ihnen produzierten Naturprodukten beschreibt. Historisch gesehen zielt Genome Mining auf einen bestimmten Mechanismus ab, der zur Herstellung eines Naturprodukts verwendet wird. Mehrere Mechanismen können jedoch ähnliche Naturstoffe produzieren; Daher zielt der Ansatz des Teams stattdessen auf Prozesse ab, die Bakterien eine Selbstresistenz gegen eine bestimmte Art von Verbindung verleihen. Insbesondere interessierten sie sich für die Suche nach Genclustern, die genotoxische Naturstoffe produzieren – solche, die eine chemische Bindung zur DNA eingehen können.

Besondere Aufmerksamkeit widmete die Gruppe zwei bakteriellen DNA-Reparaturenzymen, die als DNA-Glykosylasen bekannt sind.

Einer, AlkZ, wird in Streptomyces sahachiroi gefunden, während der andere, YcaQ, in Escherichia coli gefunden wird. Diese Enzyme – und die eng verwandten – können durch Genotoxine verursachte DNA-Schäden beseitigen. Die genomischen Umgebungen und Funktionen von AlkZ und YcaQ sind jedoch sehr unterschiedlich.

AlkZ-ähnliche (AZL)-Enzyme neigen dazu, sich in biosynthetischen Genclustern anzusiedeln, und laut Bradley „scheinen AZL-Proteine ​​auf Selbstresistenz gegen bestimmte Naturstoffe zugeschnitten zu sein.“

YcaQ-ähnliche (YQL)-Enzyme wurden jedoch nicht in Clustern gefunden, und laut Wahl „könnten YQL-Proteine ​​allgemeine Verwalter sein, um eine Vielzahl von DNA-Schäden zu beseitigen.“

Die beiden Co-Erstautoren sind gespannt, was die Ergebnisse für die Zukunft bedeuten.

„Kurzfristig hoffen wir, dass die etwa 70 nicht charakterisierten Gencluster, die wir in unserer Studie identifiziert haben, auf die gezielte Entdeckung neuer oder nützlicher genotoxischer Naturstoffe untersucht werden können“, sagte Bradley.

„Langfristig hoffen wir, dass unser selbstresistenzgesteuertes Genom-Mining-Framework in der wissenschaftlichen Gemeinschaft zur gezielten Entdeckung von Naturprodukten mit therapeutischem Nutzen eingesetzt wird. Wir stellen uns auch die Entdeckung neuer DNA-Reparaturmechanismen durch diesen Ansatz vor “, fügt Wahl hinzu.

Dieses Projekt wurde aus Kreativität geboren, da die COVID-19-Pandemie Forscher aus dem Labor zwang. Eichman reflektierte die starke Arbeitsmoral und positive Einstellung von Bradley und Wahl.

„Ich habe es genossen, Noah und Katie dabei zuzusehen, wie sie ein Projekt durchführten, das sie speziell für die Arbeit zu Hause während der Schließung des Labors entworfen hatten. Es hat uns nicht nur geholfen, uns alle zu engagieren, während wir isoliert waren, sondern diese Studie hat den Weg dafür geebnet ein völlig neuer Forschungsweg für das Labor“, sagte er.

Diese Arbeit war auch ein hervorragendes Beispiel für die interdisziplinäre Forschung bei Vanderbilt.

Laut Bradley „entwickelte sich dieses Projekt zu Beginn der Pandemie zu einer fruchtbaren Zusammenarbeit mit dem Doktoranden Jacob Steenwyk vom Rokas-Labor, wo sie bei der Phylogenetik und der Genom-Mining-Analyse assistierten.“

Bradley fuhr fort: „Das Mass Spectrometry Research Center (MSRC) hier bei Vanderbilt leistete auch Unterstützung bei kritischen Experimenten in diesem Projekt.“