Forscher untersuchen die zelluläre Reaktion auf Stress

Forscher der Northwestern Medicine haben neue Mechanismen entdeckt, die die Reaktion einer Zelle auf molekulare Stressoren regulieren, so eine Studie, die in veröffentlicht wurde Proceedings of the National Academy of Sciences.

Die Ergebnisse könnten dazu beitragen, das Verständnis dafür zu verbessern, wie Krebs und andere Krankheiten die Stressreaktionsprogrammierung nutzen, um zu überleben.

„Krebse haben diese gestörten Genome. Sie haben Mutationen, sie sind hyperproliferativ und sie werden Chemotherapien und Bestrahlung ausgesetzt, also werden diese Stressreaktionsgene wirklich entscheidend für das Überleben von Krebs“, sagte Marc Mendillo, Ph.D., Assistenzprofessor für Biochemie und Molekulargenetik und Hauptautor der Studie.

David Amici, Student im Medical Scientist Training Program (MSTP), war Hauptautor der Studie.

Alle menschlichen Zellen enthalten adaptive Signalwege, die es ihnen ermöglichen, verschiedenen Arten von zellulären und umweltbedingten Stressoren entgegenzuwirken. Da diese Stressreaktionswege jedoch fast immer einzeln untersucht werden, sind die Mechanismen, die dabei helfen, diese Stressreaktionswege zu regulieren und zu verbinden, noch wenig verstanden.

In der aktuellen Studie verwendete das Team von Mendillo Fitness-Screening-Daten im Genommaßstab, die von einem Computertool namens FIREWORKS zusammengestellt wurden, das von Mendillos Labor entwickelt wurde, um die Stress-Phänotypen von mehr als 700 Krebszelllinien abzubilden, von denen jede eine einzigartige Belastung hat intrinsische Stressoren.

Der Ansatz enthüllte ein Netzwerk von Genen, die zelluläre Stressreaktionen fördern; Ein Gen erregte die Aufmerksamkeit der Ermittler besonders: HAPSTR1.

Sie entdeckten, dass HAPSTR1 eine zentrale Rolle bei der zellulären Stresssignalisierung spielt und auch mechanistisch durch bestimmte Arten von Stressoren wie DNA-Schäden, Zellhunger und Proteotoxizität induziert wird.

Darüber hinaus interagiert HAPSTR1 mit einem Protein namens HUWE1, das zuvor mit verschiedenen Krebsarten und neurologischen Entwicklungsstörungen in Verbindung gebracht wurde, und wird von diesem abgebaut. Das Protein ist eine E3-Ubiquitin-Ligase, was bedeutet, dass seine einzige Funktion darin besteht, bestimmte Proteine ​​​​zu jagen und sie abzubauen.

Zusätzliche Analysen ergaben, dass HUWE1 und HAPSTR1 eine etwas unkonventionelle Beziehung haben: HUWE1 unterstützt HAPSTR1 bei der Kontrolle der Stresssignalisierung, und HUWE1 reagiert wiederum, um den Abbau von HAPSTR1 zu fördern.

„Die Beziehung ist insofern kompliziert, als wir wissen, dass sie diese gemeinsame Funktion haben, weil das Ausschalten einer der beiden im Grunde zu ähnlichen Arten von Effekten führt“, sagte Mendillo.

Insgesamt deuten die Ergebnisse laut Mendillo darauf hin, dass HAPSTR1 ein zentraler Akteur in einem Netzwerk von Stressreaktionswegen ist, die die zelluläre Anpassungsfähigkeit fördern.

„Unter dem Strich wissen wir, dass HAPSTR1 die Widerstandsfähigkeit der Zellen gegenüber diesen verschiedenen Arten von Stress fördert. Wir glauben, dass dies bei Krebs und wahrscheinlich auch bei anderen Krankheiten wichtig sein wird“, sagte Mendillo.