Forscher stellen RNA-basierte Nanomedikamente zur Behandlung von Eierstockkrebs vor

Eierstockkrebs steht an fünfter Stelle der Krebstodesfälle bei Frauen und ist für mehr Todesfälle verantwortlich als jeder andere Krebs des weiblichen Fortpflanzungssystems. In einer an der Universität Tel Aviv durchgeführten Studie verwendeten Forscher erstmals das Protein CKAP5 (Zytoskelett-assoziiertes Protein) als therapeutisches Ziel für RNA-basierte Nanomedikamente. Nach der Identifizierung einer genetisch instabilen Mutation, die sowohl gegenüber Chemotherapie als auch Immuntherapie im Gewebe von Eierstockkrebs resistent war, zielten die Forscher auf diese Zellen mit Lipid-Nanopartikeln ab, die RNA zur Stummschaltung von CKAP5 enthielten – wodurch die Zellen zusammenbrachen und eine Überlebensrate von 80 % in Tiermodellen erreicht wurde.

„Die von Prof. Peer entwickelten Lipid-Nanopartikel haben uns erstmals zum Schweigen gebracht [the CKAP5] Protein durch gezielte Abgabe eines RNA-Medikaments. Wir haben bewiesen, dass CKAP5, ein Protein, das für die Stabilität der Zelle verantwortlich ist, zum Schweigen gebracht werden kann und dass dieses Verfahren die gesamte Krebszelle zusammenbricht und zerstört“, sagt Dr. Sushmita Chatterjee.

Gezielte Abgabe von RNA-Medikamenten

Der Durchbruch gelang einem TAU-Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Dan Peer von der Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research, einem weltweiten Pionier in der Entwicklung von RNA-basierten Arzneimitteln, Leiter des Laboratory of Precision Nanomedicine und VP for R&D der TAU ; und von Dr. Sushmita Chatterjee, Postdoktorandin aus Indien am Labor von Prof. Peer, in Zusammenarbeit mit Prof. David Sprinzak von der George S. Wise Faculty of Life Sciences und Prof. Ronen Zaidel-Bar von der Sackler Faculty of Medicine. Die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaftliche Fortschritte.

„Das Protein CKAP5 wurde nie im Zusammenhang mit der Krebsbekämpfung untersucht, einfach weil es keinen bekannten Weg gab, es zum Schweigen zu bringen“, erklärt Dr. Chatterjee. „Die von Prof. Peer entwickelten Lipid-Nanopartikel haben es uns erstmals ermöglicht, dieses Protein durch gezielte Abgabe eines RNA-Medikaments zum Schweigen zu bringen. Wir haben bewiesen, dass CKAP5, ein Protein, das für die Stabilität der Zelle verantwortlich ist, zum Schweigen gebracht werden kann und dass dieser Vorgang zusammenbricht und zerstört die gesamte Krebszelle.“

In der zweiten Phase der Studie testeten die Forscher das neue RNA-Medikament, das CKAP5 zum Schweigen bringt, an 20 Krebsarten. Einige Krebszellen erwiesen sich gegenüber diesem Verfahren als empfindlicher als andere. Es wurde festgestellt, dass Krebsarten mit hoher genetischer Instabilität, die normalerweise sehr resistent gegen Chemotherapie sind, besonders empfindlich auf das Silencing von CKAP5 reagieren.

„Als Forscher sind wir in so etwas wie ein Dominospiel verwickelt: Wir suchen immer das eine Stück in der Krebsstruktur, das so wichtig ist, dass, wenn wir es herausziehen, die gesamte Zelle zusammenbricht. CKAP5 ist so ein Dominostein, und wir arbeiten bereits an weiteren Anwendungen“, sagt Prof. Dan Peer.

„Alle Krebszellen sind genetisch instabil“, sagt Dr. Chatterjee. „Sonst wären sie gesund und nicht krebsartig. Es gibt jedoch unterschiedliche Grade genetischer Instabilität. Wir haben festgestellt, dass Krebszellen, die instabiler sind, auch stärker von Schäden an CKAP5 betroffen sind. Unser Medikament hat sie an ihre Grenzen gebracht, und zwar im Wesentlichen zerstörte ihre Struktur.Unsere Idee war es, die Eigenschaft der genetischen Instabilität in eine Bedrohung für diese Zellen umzuwandeln, indem wir RNA verwenden, um das fehlerhafte Protein zum Schweigen zu bringen.Wir demonstrierten zum ersten Mal, dass CKAP5 verwendet werden kann, um Krebszellen abzutöten, und beobachteten dann die biologischer Mechanismus, der bewirkt, dass die Krebszellen in Abwesenheit des Proteins kollabieren.“

Ausgestattet mit diesen Erkenntnissen testeten die Forscher das neue Medikament in einem Tiermodell für Eierstockkrebs und erreichten eine Überlebensrate von 80 %.

„Wir haben uns für Eierstockkrebs entschieden, weil er ein gutes Ziel ist“, erklärt Prof. Peer. „Obwohl diese Art von Krebs sowohl gegenüber Chemotherapie als auch Immuntherapie sehr resistent ist, reagiert sie sehr empfindlich auf das Silencing von CKAP5. Es sollte betont werden, dass das CKAP5-Protein ein neues Ziel im Kampf gegen Krebs ist. Die Ausrichtung auf die Zellteilung ist nicht neu, aber nützlich RNA auf Proteine ​​ausrichten, aus denen das Zellskelett (Zytoskelett) besteht – das ist ein neuer Ansatz und ein neues Ziel, das weiter untersucht werden muss. Als Forscher sind wir in so etwas wie ein Dominospiel verwickelt: Wir suchen immer nach dem einen Stein darin die Struktur des Krebses, die so wichtig ist, dass, wenn wir sie herausziehen, die gesamte Zelle zusammenbricht. CKAP5 ist so ein Dominostein, und wir arbeiten bereits an weiteren Anwendungen, diesmal bei Blutkrebs.“