Forscher nehmen erste Bilder von Antikörpern auf, die Neuronenrezeptoren angreifen

Unter Verwendung der Kryo-Elektronenmikroskopie-Einrichtung von UT Southwestern haben Forscher zum ersten Mal Bilder eines Autoantikörpers aufgenommen, der an einen Oberflächenrezeptor einer Nervenzelle gebunden ist, und den physikalischen Mechanismus hinter einer neurologischen Autoimmunerkrankung enthüllt. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Zellekönnte zu neuen Wegen führen, Autoimmunerkrankungen zu diagnostizieren und zu behandeln, sagten die Studienautoren.

„Wir treten in eine neue Ära des Verständnisses der Funktionsweise von Autoimmunerkrankungen im Zentralnervensystem ein“, sagte Colleen M. Noviello, Ph.D., Assistenzprofessorin für Neurowissenschaften an der UTSW, die sich auf Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM ) Bilder bis zu einer Auflösung auf atomarer Ebene. Dr. Noviello leitete die Studie gemeinsam mit Ryan Hibbs, Ph.D., außerordentlicher Professor für Neurowissenschaften und Biophysik, Effie-Marie-Cain-Stipendiat in medizinischer Forschung und Forscher am Peter O’Donnell Jr. Brain Institute und Harald Prüss von Universitätsmedizin Berlin.

Seit Jahrzehnten untersuchen Forscher Autoimmunerkrankungen – eine Klasse von Erkrankungen, bei denen das Immunsystem gesunde Teile des Körpers angreift. Die erste Autoimmunerkrankung, die auf ein neuronales Rezeptorprotein abzielt, wurde jedoch erst vor 15 Jahren entdeckt, erklärte Dr. Novviello. Seitdem haben Forscher über die Existenz einer Handvoll anderer Krankheiten berichtet, die in diese Kategorie fallen. Dazu gehört die Autoimmunenzephalitis, eine Erkrankung, die durch das plötzliche Auftreten schwerer Symptome gekennzeichnet ist, darunter Psychosen, Krampfanfälle, Bewegungsstörungen, Bewusstseinsstörungen und Probleme mit dem vegetativen Nervensystem, das unwillkürliche Körperfunktionen steuert.

Forscher in Deutschland haben kürzlich einen damals 8-jährigen Patienten identifiziert, dessen Autoimmunenzephalitis anscheinend durch Antikörper verursacht wurde, die den GABAA-Rezeptor angreifen, ein Protein, das auf der Oberfläche von Synapsen sitzt – spezialisierte Strukturen, die Gehirnzellen verbinden. Die Rolle dieses Rezeptors besteht darin, das neuronale Feuern zu hemmen und die von den erregenden Rezeptoren ausgelösten elektrischen Signale auszugleichen, um eine gesunde Signalübertragung zwischen den Nervenzellen aufrechtzuerhalten.

Nach der Bestätigung, dass zwei Arten von Antikörpern, die von den Immunzellen dieses jungen Patienten stammen, leicht an den GABAA-Rezeptor binden, haben Dr. Noviello, Hibbs und ihre Kollegen im Hibbs-Labor führten Kryo-EM – eine Technik, die Proteine ​​an Ort und Stelle einfriert, um hochauflösende mikroskopische Bilder zu erhalten – für jeden an den Rezeptor gebundenen Antikörper durch. Die Kryo-EM-Einrichtung von UTSW, die 2016 mit Unterstützung des Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) eröffnet wurde, liefert 3D-Bilder biologischer Moleküle mit atomarer Auflösung.

Die Bilder zeigen, dass die Antikörper sowohl zusammen als auch einzeln den GABAA-Rezeptor daran hindern, die neuronale Signalübertragung zu hemmen, was dazu führt, dass Neuronen zu stark elektrisch erregt werden und zu Gehirnentzündungen, Zelltod und Krampfanfällen führen, die für eine Autoimmunenzephalitis charakteristisch sind. Das Screening auf diese Antikörper könnte zu einer besseren Diagnose dieser Erkrankung führen, sagte Dr. Novviello; Ebenso könnte die Suche nach Möglichkeiten, die Wechselwirkung zwischen diesen Antikörpern und ihrem Ziel zu blockieren, zu besseren Behandlungsmethoden führen.

Da das Verständnis von Autoimmunerkrankungen des Nervensystems noch in den Kinderschuhen steckt, sagte Dr. Hibbs, dass er, Dr. Noviello und ihre Kollegen planen, die Erforschung dieser Erkrankungen mittels Kryo-EM zu einem Schwerpunkt der künftigen Forschung des Hibbs-Labors zu machen. Das Team arbeitet bereits mit Steven Vernino, MD, Ph.D., Professor für Neurologie, Vice Chair for Education and Faculty Affairs und Distinguished Teaching Professor; und Nancy Monson, Ph.D., außerordentliche Professorin für Neurologie und Immunologie, um weitere Autoimmunerkrankungen zu untersuchen, die das zentrale Nervensystem betreffen.