Ein Forscher am College of Science der Purdue University entwickelt eine zum Patent angemeldete Plattformtechnologie, die die Doppelschichtstruktur von Viren nachahmt, um Therapien auf Nukleinsäurebasis (NA) gezielt an Krebszellen zu bringen.
David Thompson leitet ein Team, das das Trägersystem LENN entwickelt. Er ist Professor am James Tarpo Jr. und Margaret Tarpo Department für Chemie und gehört zum Lehrkörper des Purdue Institute for Cancer Research und des Purdue Institute for Drug Discovery.
„LENN [includes] zwei Schutzschichten. Die innere Hülle kondensiert die Nukleinsäure; die äußere Hülle schützt sie vor dem Immunsystem, sodass sie frei zirkulieren und Krebszellen angreifen kann“, sagte er. „Wir ahmen die Strategien von Viruspartikeln nach, die dies seit Millionen von Jahren effektiv tun.“
Thompson und sein Team, darunter der Postdoktorand Aayush Aayush, nutzten LENN, um NA-basierte Therapien an Blasenkrebszellen zu verabreichen. Ihre Forschung wurde veröffentlicht In Biomakromoleküle.
„Die Daten zeigen, dass unser agiler Nanoträger flexibel in seiner Zielfähigkeit, seiner Ladungsgröße und seiner Demontagekinetik ist“, sagte Aayush. „Er bietet einen alternativen Weg für die Nukleinsäureabgabe mithilfe eines biologisch herstellbaren, biologisch abbaubaren, biologisch kompatiblen und hochgradig anpassbaren Vehikels, das in der Lage ist, eine Vielzahl von Zellen abhängig von ihren tumorspezifischen Oberflächenmarkern anzuvisieren.“
Aufbau des Nanocarrier-Systems
Thompson sagte, dass Therapien auf Nukleinsäurebasis die biomedizinische Forschung revolutionieren, da sie die Zellfunktionen auf genetischer Ebene steuern können. Therapien, die aus mehreren Konstrukten bestehen, werden untersucht, um die medikamentös behandelbaren Stellen des menschlichen Genoms zu erweitern.
„Leider deuten Schätzungen darauf hin, dass nur 1 % oder weniger der NA-Fracht, die in die Zelle gelangt, ins Zytosol gelangt, wo sie aktiv ist“, sagte er. „Das ist einer der Gründe für die Entwicklung dieses neuen Ansatzes: Wir übernehmen Designprinzipien von Viren, biologischen Maschinen, die seit Millionen von Jahren Fracht an Zellen liefern. Unser nicht-virales Liefersystem schützt die NA-Therapien und setzt sie effizient im Zytoplasma der Zielzellen frei.“
Der innere Kern des LENN-Systems besteht aus einem Komplex aus Nukleinsäuren und modifizierten Cyclodextrinen – einem Produkt der Maisverarbeitung. Sein äußerer Kern besteht aus Elastin, einem der am häufigsten vorkommenden Proteine im Körper. Thompson sagte, das Design biete mehrere Vorteile.
„Weil Elastin so weit verbreitet ist, gibt es keine bekannten Antikörper dagegen. Aus Sicht der Arzneimittelverabreichung ist das attraktiv, da das Immunsystem des Körpers es nicht als fremdes Nanopartikel erkennt“, sagte er. „LENN kann auch so kurze Fracht wie Silencing-RNA transportieren, die 19 oder 20 Nukleotide lang ist, und so lange wie riesige Plasmide mit einer Länge von über 5.000 Basenpaaren.“
Thompson sagte, das LENN-System könne auf biologisch abbaubare Weise hergestellt werden.
„Alle Bausteine werden aus erneuerbaren Ressourcen hergestellt: Cyclodextrin (aus Mais) und das elastinähnliche Polypeptid aus bakterieller Fermentation“, sagte er. „Dies steht im Gegensatz zu den meisten herkömmlichen Arzneimitteln, die aus Erdöl gewonnen werden.“
Validierung und nächste Entwicklungsschritte
Thompson sagte, bei früheren Versuchen zur Bereitstellung von NA-Therapien seien Trägerstoffe auf Lipid- oder Polymerbasis eingesetzt worden.
„Leider leiden diese Ansätze unter sehr geringer Effizienz, schneller Beseitigung durch das Immunsystem und schlechter Lagerstabilität“, sagte er. „Chemisch modifizierte Nukleinsäuren zeigen in experimentellen Systemen einiges an Potenzial, die Sicherheit dieses Ansatzes wurde jedoch noch nicht klinisch nachgewiesen.“
Die jüngsten Biomakromoleküle Die Veröffentlichung ergänzt vier zuvor veröffentlichte Artikel, die auf Thompsons Forschung zu den LENN-Systemkomponenten basieren.
„Diese früheren Arbeiten in Biomaterialwissenschaft, Oncotarget Und Biomakromoleküle zeigen die Wirksamkeit unserer Methode zur schnellen Reinigung elastinähnlicher Polypeptide für den Einsatz in biomedizinischen Anwendungen und ihre Fähigkeit, die Funktion der angehängten Zielproteine und Enzyme beizubehalten“, sagte er.
„Zwei dieser Arbeiten zeigen den spezifischen Fall der gezielten Bekämpfung von Blasentumorzellen und die andere zeigt, dass das mit unserer zum Patent angemeldeten Technologie gereinigte Material in der Lage ist, menschliche Blasentumoren in chirurgischen Proben von Menschen und Hunden gezielt zu bekämpfen.“
Thompson sagte, dass Blasenkrebs das erste Ziel des LENN-Systems sei, er und sein Team jedoch auch bei anderen Krebsarten Anstrengungen unternehmen würden, um den Einsatzbereich der Technologie auszuloten.
„Wir lernen, mit den Materialien zu arbeiten und sie zu optimieren“, sagte er. „Eine Blasenkrebstherapie ist ein stärker lokalisierter therapeutischer Ansatz, als es für die Entwicklung einer subkutanen oder intravenösen Injektion erforderlich wäre. Unsere Pläne sehen jedoch vor, diese Schwierigkeitsskala zu erhöhen, um auch andere Krebsarten zu beeinflussen.“
Weitere Informationen:
Aayush Aayush et al., Entwicklung eines Nukleinsäure-Transportsystems auf Basis von Elastin-ähnlichen Polypeptiden, das auf EGFR+ Blasenkrebszellen abzielt und einen schichtweisen Ansatz verwendet, Biomakromoleküle (2024). DOI: 10.1021/acs.biomac.4c00165