Das Down-Syndrom, eine angeborene Erkrankung, die auf eine abnormale Zellteilung und -differenzierung zurückzuführen ist, tritt am häufigsten bei Neugeborenen auf und führt zu neurologischen Entwicklungsverzögerungen und anderen gesundheitlichen Komplikationen.
Der genetische Defekt führt zu einer Funktionsstörung der Proteinkinase DYRK1A, die auf Chromosom 21 kodiert ist und eng mit dem Down-Syndrom und der Autismus-Spektrum-Störung verbunden ist. DYRK1A hat als Zielmolekül zur Behandlung verschiedener Krankheiten Aufmerksamkeit erregt, spezifische zelluläre Mechanismen zur Regulierung des Enzyms DYRK1A müssen jedoch noch geklärt werden.
Jetzt haben Forscher der Universität Kyoto das FAM53C-Protein und seine DYRK1A-hemmende Wirkung identifiziert, die die Proteinkinase im Zytoplasma inaktiv hält.
„Unsere Ergebnisse zeigen die wichtige Rolle des intrazellulären Regulierungsmechanismus von DYRK1A für die normale Entwicklung und Funktion des neuropsychiatrischen Systems“, sagt Erstautor Yoshihiko Miyata von der Graduate School of Biostudies der KyotoU.
„Die molekulare Regulation der hochkomplexen Entwicklung und Aktivität des menschlichen Gehirns fasziniert mich“, fügt Miyata hinzu. Zusätzlich zu den neuropsychiatrischen Symptomen kann das Down-Syndrom auch zu einem frühen Ausbruch der Alzheimer-Krankheit, Typ-2-Diabetes und einer Fehlentwicklung des Gesichts führen.
„Angesichts der Bedeutung von DYRK1A haben wir potenzielle Moleküle untersucht, die als interagierendes Gegenstück dienen“, sagt Miyata.
DYRK1A steuert viele biologische Funktionen, einschließlich der Entwicklung und Funktion des Nervensystems. Auf zellulärer Ebene phosphoryliert dieses wichtige Protein verschiedene andere Proteine im Zytoplasma und Zellkern, um den Zellzyklus, die Zelldifferenzierung, die Bildung des Zytoskeletts und die Reaktion auf DNA-Schäden zu regulieren.
Nachdem Miyatas Team in einer früheren Studie DCAF7/WDR68 als wichtiges Bindungsprotein für DYRK1A identifiziert hatte, nutzte es Massenspektrometrie, um andere interagierende Proteine aufzudecken, die die Funktion und den Zellstandort von DYRK1A modulieren.
Bemerkenswert ist, dass das strukturell flexible FAM53C-Protein direkt an eine Region von DYRK1A bindet, die für die Proteinphosphorylierung verantwortlich ist. Diese Interaktion reduziert die Kinaseaktivität von DYRK1A und verankert DYRK1A sicher im Zytoplasma, aber außerhalb des Zellkerns, wie im normalen Hirngewebe.
„Die FAM53C-vermittelte Regulierung der Proteinkinaseaktivität kann die durch normale und abweichende DYRK1A-Spiegel verursachte Genexpressionsregulation erheblich beeinflussen und uns viele potenzielle klinische Erkenntnisse liefern“, schlägt Miyata vor.
Die Arbeit ist veröffentlicht im Tagebuch Life-Science-Allianz.
Mehr Informationen:
Yoshihiko Miyata et al., Identifizierung von FAM53C als zytosolisch verankerndes inhibitorisches Bindungsprotein der Kinase DYRK1A, Life-Science-Allianz (2023). DOI: 10.26508/lsa.202302129