Eine Studie veröffentlicht in Immunität von Arzt und Wissenschaftler Read Pukkila-Worley, MD und MD/Ph.D. Die Studenten Nicholas D. Peterson und Samantha Y. Tse beschreiben eine neue Methode zur Erkennung mikrobieller Infektionen, bei der von Krankheitserregern stammende Wachstumssignale abgefangen werden, um die relative Bedrohung durch virulente Bakterien zu bewerten.
Ein nukleärer Hormonrezeptor im Fadenwurm C. elegans erkennt einen toxischen Metaboliten, der vom bakteriellen Pathogen Pseudomonas aeruginosa produziert wird, um die angeborene Immunität zu aktivieren. Diese Daten enthüllen eine uralte Strategie, die über die Ursprünge der Erkennung von Krankheitserregern informiert und möglicherweise zu den ursprünglichsten Formen der Immunerkennung bei Tieren gehört.
„Unsere Forschung trägt zu unserem Verständnis bei, wie Wirte zwischen nützlichen und schädlichen Bakterien unterscheiden, was uns etwas Wichtiges darüber lehrt, wie sich unser Immunsystem entwickelt hat“, sagte Dr. Pukkila-Worley, außerordentlicher Professor für Medizin.
Die Unterscheidung potenziell schädlicher Krankheitserreger von gutartigen Mikroorganismen ist eine der Hauptfunktionen des angeborenen Immunsystems aller Tiere. Dies ist besonders wichtig für Nematoden wie C. elegans – den durchsichtigen mikroskopisch kleinen Wurm, der oft als Modellorganismus zur Untersuchung der Genetik und Genfunktion verwendet wird – die Bakterien als Nahrungsquelle verbrauchen.
Pukkila-Worley und Kollegen arbeiteten mit Pseudomonas aeruginosa, einem Bakterium, das häufig immungeschwächte Patienten im Krankenhaus infiziert und zunehmend resistent gegen Standard-Antibiotikabehandlungen ist, und führten eine Reihe von genetischen Screens mit mutierten Bakterien durch, eines nach dem anderen, um zu sehen, ob jeder beeinflusste die Reaktion des angeborenen Immunsystems in C. elegans.
Sie fanden heraus, dass Bakterien, die einen bestimmten Phenazin-Metaboliten nicht produzieren können, der Erkennung durch das angeborene Immunsystem entgehen konnten, was darauf hindeutet, dass der bakterielle Phenazin-Metabolit wahrgenommen wurde, um die angeborene Immunität zu aktivieren.
„Dieses Ergebnis war faszinierend, weil P. aeruginosa Phenazine für Wachstum und Virulenz verwendet. Somit kann das angeborene Immunsystem von Bakterien produzierte Signale abfangen, um Bakterien zu identifizieren, die ein gefährliches Ausmaß erreicht haben und bereit sind, Krankheiten zu verursachen“, sagte Pukkila- Worley.
Forscher des Pukkila-Worley-Labors entwarfen ein zweites Experiment, um den Sensor im Wirt zu identifizieren, der diese Phenazin-Metaboliten erkennt. Sie entdeckten, dass eine spezialisierte Art von Transkriptionsfaktor, ein nukleärer Hormonrezeptor, den Phenazin-Metaboliten bindet und direkt die Abwehr gegen Krankheitserreger aktiviert.
„Eines der bemerkenswertesten Dinge an unseren Ergebnissen ist, dass C. elegans diesen bakteriellen Metaboliten wahrnimmt, um einen einzelnen bakteriellen Krankheitserreger auf bemerkenswert spezifische Weise aus seiner bakteriellen Nahrung zu erkennen“, sagte Peterson, ein MD/Ph.D. Student im Pukkila-Worley-Labor.
Beim Menschen scannen Mustererkennungssysteme im Darm, an denen Toll-like-Rezeptoren beteiligt sind, die physische Struktur verschiedener Bakterien, um das Vorhandensein infektiöser Mikroorganismen zu erkennen. Nematoden haben im Laufe der Evolution Mustererkennungsrezeptoren verloren. Pukkila-Worley und Kollegen zeigen, dass Nematoden nukleäre Hormonrezeptoren verwenden, um spezifische, von Krankheitserregern stammende Metaboliten zu erkennen, um die angeborene Immunität zu aktivieren, was eine neue Art der Mustererkennung darstellt.
Da C. elegans 274 nukleäre Hormonrezeptoren besitzt, ist es möglich, dass das Nematodengenom Dutzende dieser Metaboliten-Erkennungssysteme enthält. Nukleare Hormonrezeptoren werden auch in den meisten Tieren, einschließlich Menschen, gefunden, was darauf hindeutet, dass ähnliche Metaboliten-Nachweissysteme in anderen Organismen existieren könnten.
„Es ist bemerkenswert, dass C. elegans Mechanismen entwickelt hat, um gute und schlechte Bakterien zu unterscheiden, auch ohne kanonische Rezeptoren für den Nachweis von Krankheitserregern. Dies unterstreicht weiter, wie wichtig es ist, zu verstehen, wie sich unser Immunsystem im Laufe der Zeit entwickelt hat, um unser Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobiom zu vertiefen“, sagte Tse , ein MD/Ph.D. Student im Pukkila-Worley-Labor.
Mehr Informationen:
Nicholas D. Peterson et al., Nicht-kanonische Mustererkennung eines von einem Erreger stammenden Metaboliten durch einen nukleären Hormonrezeptor identifiziert virulente Bakterien in C. elegans, Immunität (2023). DOI: 10.1016/j.immuni.2023.01.027
Bereitgestellt von der UMass Chan Medical School