Jeder, der schon einmal versucht hat, ein Spannbettlaken ordentlich zusammenzufalten, weiß: Falten ist schwierig. Wenn Sie beim Wäschewaschen etwas falsch machen, kann das Ergebnis ein zerknittertes, zerknittertes Stoffgewirr sein. Wenn es jedoch nicht gelingt, die rund 7.000 Proteine zu falten, die mit ihrer origamiartigen Komplexität wichtige Zellfunktionen regulieren, kann dies zu einer Vielzahl von schweren Krankheiten führen, die von Emphysemen und Mukoviszidose bis hin zu Alzheimer reichen.
Glücklicherweise verfügt unser Körper über ein Qualitätskontrollsystem, das fehlgefaltete Proteine erkennt und sie entweder für weitere Faltungsarbeiten oder zur Vernichtung markiert. Wie dieser Qualitätskontrollprozess jedoch genau funktioniert, ist nicht vollständig bekannt.
Forscher der University of Massachusetts Amherst haben nun einen großen Sprung nach vorne in unserem Verständnis der Funktionsweise dieses Qualitätskontrollsystems gemacht, indem sie den „Hot Spot“ entdeckten, an dem sich alles abspielt. Die Forschung wurde kürzlich veröffentlicht im Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften.
DNA mag zwar der Bauplan des Lebens sein, aber wir sind aus Proteinen aufgebaut. Während viele von ihnen strukturell einfach sind, gibt es etwa 7.000 Proteine, die im Sekretionsweg einer Zelle hergestellt werden müssen und entweder in der Zelle verteilt oder in den extrazellulären Raum ausgeschieden werden, um ihre wesentlichen Funktionen erfüllen zu können.
Die Geschichte beginnt im endoplasmatischen Retikulum – den zellulären Proteinfabriken, die für den korrekten Aufbau Tausender verschiedener Proteine verantwortlich sind – und umfasst zwei Hauptakteure: ein Enzym namens UGGT und das Partnerprotein Sep15.
Die Hauptautoren Daniel Hebert, Professor für Biochemie und Molekularbiologie an der UMass Amherst, und Lila Gierasch, renommierte Professorin für Biochemie, Molekularbiologie und Chemie an der UMass Amherst, sowie Co-Autor Kevin Guay, Doktorand im Programm für molekulare Zellbiologie an der UMass Amherst, hatten in früheren Untersuchungen gezeigt, dass UGGT als „Torwächter“ fungiert, indem es in das Protein eingebettete Kohlenhydratmarkierungen, sogenannte N-Glycane, liest und so feststellt, ob das Protein richtig gefaltet ist oder nicht.
„Aber da ist noch etwas anderes am Werk“, sagt der Hauptautor Rob Williams, ein Postdoktorand mit einer gemeinsamen Anstellung in Heberts und Gieraschs Laboren. „Es gibt einen exklusiven Club von Proteinen namens ‚Selenoproteine‘, die das seltene Element Selen enthalten.“
„Von den etwa 20.000 verschiedenen Proteinen in unserem Körper sind nur 25 Selenoproteine. Der UGGT-Partner Sep15 ist ein Selenoprotein. Sep15 wird immer mit UGGT in Verbindung gebracht. Aber bisher wusste niemand, was es dort macht.“
Mithilfe eines KI-Modells namens AlphaFold2 sagten Williams und seine Co-Autoren voraus, dass das Protein Sep15 eine komplexe helikale Form bildet, die ein wenig an einen Baseballhandschuh erinnert, und dass dieser Handschuh perfekt zu einer komplementären Stelle am UGGT-Enzym passt. Die spezifische Stelle, an der SEP15 und UGGT binden, ist auch die Stelle, an der UGGT den N-Glycan-Code liest, der ihm mitteilt, ob ein Protein richtig gefaltet ist oder nicht.
„Im Grunde genommen“, sagt Hebert, „haben wir den Hotspot gefunden, an dem die ganze Action stattfindet – und Sep15 ist der Schlüssel.“
Um ihre von AlphaFold2 generierte Vorhersage zu testen, entwarf das Forschungsteam ein Experiment, bei dem UGGT durch rekombinante DNA-Reengineering so verändert wurde, dass die Bindung an Sep15 unterbrochen wurde. Tatsächlich gelang es dem modifizierten UGGT nicht, einen Komplex mit Sep15 zu bilden.
Was also genau macht Sep15? „Es gibt zwei Möglichkeiten, die wir beide verfolgen“, sagt Hebert. „Entweder gibt Sep15 dem fehlgefalteten Protein die Chance, seine Form zu korrigieren, oder es markiert das Protein zur Zerstörung.“
„Die Komplexität der Proteine, die wir untersuchen, ermöglicht das Funktionieren höherer Lebensformen“, sagt Gierasch. „Aber die Komplexität dieser Proteine bedeutet auch, dass sie anfälliger für Fehlfaltungsfehler sind. Und Fehlfaltungsfehler können katastrophale Folgen haben, wenn die Qualitätskontrolle versagt.“
Obwohl noch viel Grundlagenforschung zu leisten ist, bereitet die Forschung des Teams den Weg für neuartige Arzneimitteltherapien, die auf die Sep15/UGGT-Schnittstelle abzielen. „Dies ist ein unerschlossenes pharmazeutisches Gebiet“, sagt Hebert, „und Williams‘ Forschung hat uns in die richtige Richtung für eine mögliche Behandlung gebracht.“
Weitere Informationen:
Hebert, Daniel N. et al, Einblicke in die Interaktion zwischen UGGT, dem Gatekeeper der Faltung im ER, und seinem Partner, dem Selenoprotein SEP15, Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (2024). DOI: 10.1073/pnas.2315009121