Neue strukturelle Informationen über ein Enzym-Target in der Krebsmedizin könnten die Entwicklung von Inhibitoren der nächsten Generation unterstützen. Das Enzym namens PARP1 erkennt DNA-Schäden und sendet ein zelluläres Signal, um die Reparatur durchzuführen. Die PARP1-Aktivität ist für viele Krebsarten wichtig, was sie zu einem attraktiven Ziel für Behandlungen macht.
Klinische Studien haben gezeigt, dass PARP1-Inhibitoren als Antitumorbehandlungen eingesetzt werden können, indem sie die DNA-Replikation und -Reparatur stören, um Krebszellen abzutöten. In jüngerer Zeit haben Forscher damit begonnen, zu untersuchen, ob PARP1 auch als Ziel bei der Behandlung anderer Krankheiten, einschließlich der Alzheimer- und Parkinson-Krankheit, verwendet werden kann, bei denen die Verringerung der PARP1-Hyperaktivität den Zellen helfen kann, zu überleben.
Zum ersten Mal haben Forscher der Université de Montréal und des Institute of Cancer Research im Vereinigten Königreich einen „Schnappschuss“ von PARP1 in dem aktiven Zustand aufgenommen, den es annimmt, nachdem es DNA-Schäden entdeckt hat. Die neue Forschungsarbeit des Teams, veröffentlicht in der Zeitschrift Molekulare Zellefördert unser Verständnis des Verhaltens dieser Enzyme und ebnet den Weg für die nächste Generation von PARP1-Inhibitoren.
Die Röntgenbeugungsdaten, die diese Erkenntnisse lieferten, wurden mit der CMCF-Beamline an der Canadian Light Source (CLS) an der University of Saskatchewan und der Advanced Light Source in den USA erhalten
Die Region von PARP1, die von Inhibitoren angegriffen wird, ist ziemlich mobil, was es schwierig macht, dieses sich bewegende Ziel vollständig zu verstehen, sagte Dr. John Pascal, Professor am Department of Biochemistry and Molecular Medicine an der Université de Montréal und Mitglied dieses Forschungsteams.
Bestimmte Inhibitoren greifen in die dynamischen Regionen von PARP1 ein und können wie ein Schraubenschlüssel in einem Rad oder wie ein Türstopper unter einer Tür wirken und effektiv dabei helfen, PARP1 an DNA-Schäden zu binden, erklärte Pascal. „Diese Art der Hemmung könnte den Mechanismus zum Abtöten von Krebszellen verbessern.“ Im Gegensatz dazu könnten Inhibitoren, die die dynamischen Regionen meiden und denen der „Türstopper“-Effekt fehlt, besser für neurodegenerative Erkrankungen geeignet sein, bei denen der Zellerhalt das Ziel ist und nicht das Abtöten von Zellen.
Élise Rouleau-Turcotte et al., Erfasste Schnappschüsse von PARP1 im aktiven Zustand enthüllen die Mechanik der PARP1-Allosterie, Molekulare Zelle (2022). DOI: 10.1016/j.molcel.2022.06.011