Forscher fordern eine verbesserte Nutzung chemischer Werkzeuge zur Verbesserung der biomedizinischen Forschung

Experten in der biomedizinischen Forschung fordern eine bessere Nutzung chemischer Sonden, um unser Verständnis der Proteinfunktion und der Grundlagen, auf denen ein Großteil der modernen Arzneimittelentdeckung und -entwicklung basiert, zu verbessern.

In einem Interview im NaturkommunikationProfessor Paul Workman, Harrap-Professor für Pharmakologie und Therapeutik am Institute of Cancer Research, London, und Professor Cheryl Arrowsmith, leitende Wissenschaftlerin der Laboratorien des Structural Genomics Consortium (SGC) Toronto und Professorin für medizinische Biophysik an der University of Toronto, skizzieren die Schlüsselprobleme bei der Verwendung chemischer Sonden in der biomedizinischen Forschung und heben neue Projekte hervor, um die Anzahl und Qualität der chemischen Hilfsmittel zu erhöhen, die Forschern zur Verfügung stehen.

Chemische Sonden sind kleine Moleküle, die verwendet werden, um die Aktivität eines Proteins in einer Zelle zu testen und es oft zu hemmen.

Fachkundige Anleitung zu chemischen Sonden

Eines der besprochenen Projekte ist eine neue, erweiterte Version einer einfach zu bedienenden Online-Ressource für chemische Sonden. Das Portal für chemische Sondendas 2021 neu aufgelegt wurde, stützt sich auf Expertenbewertungen, die von einer 200-köpfigen internationalen Gemeinschaft von Forschern in der chemischen Biologie, Chemie und Pharmakologie durchgeführt werden, und wird durch Big-Data-Analysen unterstützt.

Das Portal zielt darauf ab, ein zentrales Problem in der biomedizinischen Forschung anzugehen, indem es die Verwendung hochwertigerer, besser ausgewählter chemischer Sonden in Laborexperimenten fördert – die molekularen Werkzeuge, normalerweise Proteininhibitoren, die das Verständnis biologischer Prozesse erleichtern und deren Untermauerung wichtig ist die Schlussfolgerungen der Forschung.

Eine Sonde für jedes Protein

Ziel 2035 ist eine Initiative der Forschungsgemeinschaft, um die Entwicklung einer chemischen Sonde für jedes Protein im menschlichen Proteom bis 2035 zu beschleunigen. Unter der Leitung des SGC bringt Target 2035 Wissenschaftler aus verschiedenen Bereichen der Arzneimittelforschung zusammen, darunter Biochemiker, Strukturbiologen, medizinische Chemiker, Assay-Wissenschaftler und Computerwissenschaftler Apotheke.

Mit einem Fokus auf offener, kooperativer Wissenschaft und neuen Technologien zielt Target 2035 darauf ab, die Entwicklung neuer, hochwertiger chemischer Sonden für die 90 % der menschlichen Proteine ​​zu beschleunigen, die noch nicht für die potenzielle Wirkstoffforschung untersucht wurden.

Leistungsstarke Tools für die biomedizinische Forschung

Chemische Sonden sind leistungsstarke Werkzeuge, die routinemäßig eingesetzt werden, um herauszufinden, wie einzelne Proteine ​​an Gesundheit und Krankheit beteiligt sind, einschließlich Krebs, Demenz und kürzlich COVID-19, und letztendlich zur Entdeckung neuer Medikamente führen.

Die Qualität dieser Reagenzien ist jedoch sehr unterschiedlich und die Verwendung suboptimaler Werkzeuge in der Forschung ist weit verbreitet. Die Verwendung schlechter oder schlecht ausgewählter Verbindungen als Werkzeuge kann zu irreführenden Ergebnissen führen.

Ein besserer Einsatz chemischer Sonden könnte dem biomedizinischen Forschungssektor auch Milliarden von Pfund einsparen, indem sichergestellt wird, dass neue Therapien für Krankheiten auf der Grundlage eines besseren und solideren Verständnisses ihrer biologischen Wirkungen entwickelt werden und daher in kostspieligen klinischen Studien weniger wahrscheinlich scheitern.

Schnelle Bereitstellung von Experteninformationen

Das neue Chemical Probes Portal wurde von Wissenschaftlern des ICR mit Unterstützung von Einrichtungen wie SGC, Wellcome und Cancer Research UK entwickelt und soll die breite Auswahl und Verwendung der am besten geeigneten hochwertigen chemischen Sonden fördern, insbesondere innerhalb der akademischen Biologiegemeinschaft .

Eine der wichtigsten Aktualisierungen der vorherigen Iteration des Portals ist ein neuer Prozess zum Durchsuchen massiver Datensätze, der interessante Verbindungen empfiehlt, die als Sonden für die anschließende Expertenanalyse in Betracht gezogen werden können.

Forscher aus Wissenschaft und Industrie können außerdem vielversprechende Tools an das Portal senden, die von einem erweiterten Gremium aus fast 200 Experten geprüft werden, bevor die Informationen kostenlos für Forscher auf der ganzen Welt veröffentlicht werden.

Erweiterung und Verbesserung der Daten

Weitere wichtige Aktualisierungen des Portals beinhalten Informationen und Expertenmeinungen zu Hunderten von neuen chemischen Werkzeugen.

Dazu gehören Inhibitoren für Proteine, die zuvor als weitgehend nicht verdaubar galten, wie KRAS, Agonisten für Zelloberflächenrezeptormoleküle, GPCRs, einschließlich des Serotoninrezeptors HTR2A, sowie neue chemische Werkzeuge wie PROTACs und molekulare Klebstoffe – zwei funktionelle Moleküle, die Proteine ​​​​zu führen zelluläres Abbausystem abgebaut werden.

Allein im letzten Jahr ist die Anzahl der auf dem Portal aufgeführten Sonden um 60 % auf 520 gestiegen. Hunderte neuer Proteinziele wurden hinzugefügt, wodurch die Vielfalt der Werkzeuge, die Forscher verwenden können, und die Wirkung in verschiedenen Forschungsbereichen erweitert wurden. einschließlich Neurologie und Immunologie.

Zu den Datenquellen gehören canSAR des ICR, die weltweit größte öffentliche Ressource zur Entdeckung von Krebsmedikamenten, und Probe Miner, eine führende Community-Ressource für die Bewertung chemischer Sonden auf der Grundlage umfangreicher medizinischer Chemiedaten.

Das auf künstlicher Intelligenz basierende canSAR enthält Daten zu 500.000 Proteinstrukturen und drei Millionen Hohlräumen auf der Oberfläche von fast 110.000 Makromolekülen, die alle annotiert und kuratiert sind, sodass maschinelle Lernalgorithmen die Daten sowie klinische und andere Daten problemlos analysieren können.

Probe Miner hat mehr als 1,8 Millionen kleine Moleküle auf ihr Potenzial untersucht, als chemische Sonden gegen 2.200 menschliche Proteinziele zu fungieren.

Solide Grundlagen für die Forschung schaffen

Dr. Albert Antolin, ICR-Fellow und Junior-Teamleiter am ICR und einer der leitenden Forscher im Chemical Probes Portal, sagte: „Das Chemical Probes Portal bietet eine Vielzahl neuer Updates, darunter detaillierte Informationen zu Hunderten neuer Moleküle, u. a eine effizientere Nutzung von Big Data und vor allem die erneute Unterstützung durch Hunderte von führenden internationalen Experten bei der optimalen Nutzung chemischer Sonden in der Forschung.

„Das Portal bietet alle wichtigen Informationen, um die Auswahl chemischer Sonden auf benutzerfreundliche Weise zu unterstützen. Es hilft bei der Verwendung chemischer Sonden in Tausenden von Experimenten und legt solidere Grundlagen für die Grundlagenforschung und Arzneimittelforschung auf breiter Ebene Reihe von Krankheiten, einschließlich Krebs.“

Professor Paul Workman, Harrap-Professor für Pharmakologie und Therapeutik am ICR und Executive Director des Chemical Probes Portal, sagte:

„Die falsche Auswahl und Verwendung chemischer Sonden ist in der biomedizinischen Forschung weit verbreitet und führt leider dazu, dass aus den Ergebnissen von Experimenten irreführende oder falsche Schlussfolgerungen gezogen werden. Im Extremfall kann dies die Arzneimittelforschung und klinische Studien zum Scheitern bringen und zu unnötiger Verschwendung führen von Hunderten von Millionen Pfund an Forschungsgeldern.

„Mit dem Chemical Probes Portal und seiner engen Interaktion mit der Target 2035-Initiative ist es unser Ziel, der Forschungsgemeinschaft eine zugängliche Ressource zur Verfügung zu stellen, die durch die besten Daten und weltweit führenden Experten bei der Verwendung der besten chemischen Sonden für die Studie untermauert wird von bestimmten Proteinen. Die neuen Entwicklungen auf dem Portal werden nun die Auswahl und den Einsatz der besten verfügbaren Werkzeuge für die experimentelle Forschung weiter verbessern und damit die Qualität und Robustheit der biomedizinischen Forschung erhöhen.“