Forscher finden Wirkstoff, der multiresistente Bakterien in weniger als einer Stunde bekämpft

Antibiotikaresistenzen sind ein Problem, das die medizinische und wissenschaftliche Gemeinschaft beunruhigt. Bakterien, die gegen drei verschiedene Klassen von Antibiotika resistent sind, sogenannte multiresistente Bakterien (MDR), sind alles andere als selten. Einige sind sogar gegen alle derzeit verfügbaren Behandlungen resistent und werden als pan-drug-resistent (PDR) bezeichnet. Sie werden mit gefährlichen Infektionen in Verbindung gebracht und von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als vorrangige Krankheitserreger für die Arzneimittelentwicklung mit höchster Dringlichkeit aufgeführt.

Ein Artikel, der in einer Sonderausgabe der Zeitschrift veröffentlicht wurde Antibiotika hebt eine Verbindung mit antibakterieller Aktivität hervor, die in Laborversuchen innerhalb einer Stunde vielversprechende Ergebnisse lieferte.

Die Studie wurde von Ilana Camargo, der letzten Autorin des Artikels, geleitet und während der Doktorarbeit der Erstautorin Gabriela Righetto am Molecular Epidemiology and Microbiology Laboratory (LEMiMo) des São Carlos Institute of Physics (IFSC-USP) der Universität São Paulo durchgeführt ) in Brasilien.

„Die von uns entdeckte Verbindung ist ein neues Peptid, Pln149-PEP20, mit einem molekularen Gerüst, das seine antimikrobielle Aktivität verstärken soll und eine geringe Toxizität aufweist. Die Ergebnisse können insofern als vielversprechend angesehen werden, als die Studien pathogene Bakterien umfassten, die weltweit mit MDR-Infektionen in Zusammenhang stehen“, sagte Adriano Andricopulo, ein Co-Autor des Artikels.

Obwohl neuartige antibakterielle Medikamente dringend benötigt werden, ist die pharmazeutische Industrie bekanntermaßen desinteressiert, sie weiterzuverfolgen, vor allem weil die Forschung auf diesem Gebiet zeitaufwändig und kostspielig ist und sehr lange Vorlaufzeiten erfordert, um brauchbare Wirkstoffe auf den Markt zu bringen.

Das Center for Innovation in Biodiversity and Drug Discovery (CIBFar), ein Forschungs-, Innovations- und Verbreitungszentrum (RIDC), sucht nach Molekülen, die zur Bekämpfung multiresistenter Bakterien eingesetzt werden können.

Camargo und Andricopulo sind Forscher am CIBFar, ebenso wie zwei weitere Co-Autoren, die vielversprechende bakterizide Verbindungen untersuchen: Leila Beltramini und José Luiz Lopes.

Seit über einem Jahrzehnt analysiert die aus der Zusammenarbeit von Beltramini und Lopes entstandene Gruppe Plantaricin 149 und seine Analoga. Plantaricine sind Substanzen, die vom Bakterium Lactobacillus plantarum zur Bekämpfung anderer Bakterien produziert werden.

Lactobacillus plantarum kommt in der Natur häufig vor, insbesondere in anaerobem Pflanzenmaterial und in vielen fermentierten Gemüse-, Fleisch- und Milchprodukten.

Im Fall von Plantaricin 149 waren japanische Forscher die ersten, die über seine bakterizide Wirkung berichteten (1994), und seitdem sind Wissenschaftler daran interessiert, effizientere synthetische Analoga (Moleküle mit geringen Strukturunterschieden) zu erhalten.

Im Jahr 2007 zeigte eines der ersten vom CIBFar-Team abgeschlossenen Projekte, dass das Peptid pathogene Bakterien wie Listeria spp. hemmt. und Staphylococcus spp. Anschließend begannen sie mit der Untersuchung synthetischer Analoga mit stärkerer bakterizider Wirkung als das Original (die die Membran der bekämpften Mikroorganismen stärker schädigten).

Righetto synthetisierte 20 Analoga von Plantaricin 149 und stellte fest, dass Pln149-PEP20 bisher die besten Ergebnisse erzielte und außerdem halb so groß war wie das ursprüngliche Peptid. „Die wichtigsten Fortschritte unserer Forschung bestehen in der Entwicklung dieses kleineren, aktiveren und weniger toxischen Moleküls sowie in der Charakterisierung seiner Wirkung und Neigung zur Resistenzentwicklung. Es hat sich in vitro als äußerst vielversprechend erwiesen – aktiv gegen MDR-Bakterien und umfassend.“ resistente Bakterien“, sagte Camargo, Hauptforscher des Projekts.

LEMiMo, das Labor, in dem die Studien durchgeführt wurden, verfügt über Erfahrung in der Charakterisierung von Bakterienisolaten, die an Ausbrüchen von Krankenhausinfektionen beteiligt sind, und verfügt über eine Sammlung von Bakterien, die für diese Studien auf der Suche nach neuen Wirkstoffen ausgewählt wurden. Die Bakterien weisen die derzeit besorgniserregendsten Resistenzprofile auf und wurden bei Krankenhausausbrüchen isoliert.

Sie sind in der wissenschaftlichen Gemeinschaft unter dem Begriff ESKAPE bekannt, einem Akronym für die wissenschaftlichen Namen von sechs hochvirulenten und antibiotikaresistenten bakteriellen Krankheitserregern: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und Enterobacter spp.

Nun können weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um den Wirkungsmechanismus des Moleküls genauer zu untersuchen, nach Formulierungen zu suchen und möglicherweise eine Anwendung zu entwickeln.

„Im Hinblick auf den Wirkmechanismus ist es auch möglich, die Zellmorphologie der Bakterien zu nutzen, um zelluläre Signalwege zu identifizieren, die durch das Peptid beeinflusst werden“, sagte Righetto. „Zur Optimierung kann das Molekül durch die Verknüpfung mit Makrostrukturen funktionalisiert und die Aminosäuresequenz verändert werden.“ Es besteht auch Forschungsbedarf hinsichtlich seiner Zytotoxizität und seiner Selektivität (ob es gesunde Zellen beeinflusst).

„Wir leben in Zeiten großer globaler Gefahren für die öffentliche Gesundheit aufgrund eines Mangels an antimikrobiellen Mitteln, die zur Behandlung von durch extrem resistente Bakterien verursachten Infektionen eingesetzt werden können. Antimikrobielle Peptide sind Ziele von großem Interesse für die Entwicklung neuartiger Arzneimittelkandidaten. Dieses neuartige Molekül hat das Potenzial, als innovative antimikrobielle Therapie eingesetzt zu werden, aber weitere Modifikationen und molekulare Optimierungen müssen noch untersucht werden“, sagte Andricopulo.