Der opportunistische bakterielle Erreger Pseudomonas aeruginosa ist aufgrund seiner Resistenz gegen mehrere Antibiotika gefährlich. Ein Forschungsteam der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) und des Forschungszentrums Jülich (FZJ) hat nun einen Mechanismus gefunden, der es ermöglicht, die Virulenz des Erregers abzuschwächen.
Basierend auf diesem Wissen kann ein neuer Ansatz für Antibiotika entwickelt werden, wie der Autoren erklären In JACS Au. Die Herausgeber der Zeitschrift haben dieser Entdeckung eine Titelgeschichte gewidmet.
Das Bakterium Pseudomonas aeruginosa verursacht beim Menschen häufig eine sogenannte „nosokomiale Infektion“. Es zählt somit zu den gefährlichen Krankenhausbakterien, die gegen mehrere Antibiotika resistent sind. Besonders betroffen sind immungeschwächte Patienten. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat P. aeruginosa auf die Liste der „prioritären Krankheitserreger“ gesetzt, auf die sich die Forschungsanstrengungen konzentrieren sollten, um neue Behandlungsmöglichkeiten zu finden.
Das Bakterium verfügt über ein breites Spektrum krankheitsverursachender Virulenzfaktoren. Dazu gehören die „Typ-A-Phospholipasen“ (PLA1): Enzyme, die die Membran der Wirtszelle schädigen und zudem verschiedene Signalnetzwerke in den infizierten Zellen stören können. Vorarbeiten haben gezeigt, dass das Enzym PlaF aus P. aeruginosa ein PLA1 ist, das ebenfalls das Membranprofil verändert und so zur Virulenz des Bakteriums beiträgt.
Die Forschungsgruppen von Professor Dr. Holger Gohlke (HHU-Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie und IBG-4: Bioinformatik am FZJ) und Professor Dr. Karl-Erich Jaeger (HHU-Institut für Molekulare Enzymtechnologie am FZJ) haben nun molekulare Mechanismen identifiziert welche mittelkettigen freien Fettsäuren die Aktivität von PlaF regulieren.
Die Forscher führten molekulare Simulationen sowie Laborstudien und In-vivo-Tests durch. Alle diese Forschungsansätze zeigten einen indirekten Einfluss der Fettsäuren auf die Lage von PlaF in der Bakterienmembran sowie einen direkten Effekt durch Blockierung des aktiven Zentrums des Enzyms. In beiden Fällen wird die Aktivität von PlaF verringert.
Einerseits liefern die Ergebnisse Hinweise darauf, dass das Zusammenspiel von Mechanismen ein regulatorischer Faktor für die PlaF-Funktion ist. Professor Gohlke: „Diese komplexen Zusammenhänge konnten wir nur durch das Zusammenspiel computergestützter und experimenteller Techniken im Rahmen der vom SFB 1208 geförderten Projekte entschlüsseln.“
Andererseits tragen die Ergebnisse zum Verständnis der regulatorischen Rolle von Fettsäuren bei. Möglicherweise lassen sich die Ergebnisse auf andere Membranproteine übertragen, die eine ähnliche Struktur wie PlaF aufweisen.
Schließlich eröffnen sie auch neue Perspektiven, wie PlaF gehemmt werden kann. Professor Jaeger: „Das ist ein vielversprechender Ansatz für die Entwicklung neuer Antibiotika gegen P. aeruginosa. Diese werden dringend benötigt, um die gefährlichen Krankheitserreger in Krankenhäusern zu bekämpfen.“
Mehr Informationen:
Rocco Gentile et al., Molekulare Mechanismen, die der durch mittelkettige freie Fettsäuren regulierten Aktivität der Phospholipase PlaF aus Pseudomonas aeruginosa zugrunde liegen, JACS Au (2024). DOI: 10.1021/jacsau.3c00725