Forscher „filmen“ die Aktivierung eines wichtigen Rezeptors

Einem internationalen Forscherteam ist es gelungen, die Aktivierung eines wichtigen Rezeptors zu „filmen“. Sie haben die beteiligten Moleküle zu unterschiedlichen Zeitpunkten eingefroren und unter dem Elektronenmikroskop fotografiert. Anschließend konnten sie diese Standbilder der Reihe nach anordnen. Diese Sequenz zeigt Schritt für Schritt, welche räumlichen Veränderungen der Rezeptor bei seiner Aktivierung erfährt.

Forscher der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) waren maßgeblich an der Studie beteiligt. Die Ergebnisse, die jetzt vorliegen veröffentlicht im Tagebuch Naturkönnte mittelfristig zur Entwicklung wirksamerer Medikamente führen.

Zellen kommunizieren untereinander über Signalmoleküle, die sie über spezifische Empfangsstrukturen, sogenannte Rezeptoren, erkennen. Diese sind in der Zellmembran eingebettet, der dünnen Schicht, die die Zelle umgibt. Eine besonders wichtige Gruppe von Rezeptoren sind die sogenannten GPCRs.

Bindet sich an ihrer Außenseite ein geeignetes Signalmolekül an, wird eine komplexe Reaktionskette in Gang gesetzt. Der Rezeptor verändert seine räumliche Struktur und aktiviert dadurch ein G-Protein im Inneren der Zelle, das an den Rezeptor gebunden ist. Dieses Protein wandert weg und kann dann beispielsweise durch Diffusion zu einem Enzym in der Zelle pendeln, um dieses Enzym zu regulieren, oder es kann die Transkription bestimmter Gene ein- oder ausschalten.

„Der Mensch verfügt über mehr als 800 GPCRs, von denen jeder auf die Erkennung eines bestimmten Signals spezialisiert ist“, erklärt Prof. Dr. Peter Gmeiner, Lehrstuhlinhaber für Pharmazeutische Chemie an der FAU. „In unserer Studie haben wir uns auf einen bestimmten GPCR konzentriert – den β2-adrenergen Rezeptor. Er wird durch Adrenalin aktiviert und ist beispielsweise an der Regulierung der Herz- und Lungenfunktion beteiligt.“

Es ist daher auch ein wichtiger möglicher Ausgangspunkt für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Asthma oder Herzinsuffizienz. „Dafür ist jedoch ein umfassendes Verständnis der Aktivierung des Rezeptors und des daran gebundenen G-Proteins wichtig“, erklärt Gmeiner.

Die jetzt veröffentlichten Ergebnisse können einen wesentlichen Beitrag leisten. Dem internationalen Team um Georgios Skiniotis (Stanford University) mit Brian Kobilka (Stanford University), Peter Hildebrand (Universität Leipzig und Charité Berlin) und Peter Gmeiner ist es gelungen, den Prozess der Rezeptoraktivierung Schritt für Schritt aufzuschlüsseln. Die Forscher verwendeten eine spezielle Methode, die sogenannte zeitaufgelöste kryogene Elektronenmikroskopie. Der Komplex aus Rezeptor und G-Protein wird kurz nach der Aktivierung bei -150 Grad schockgefroren.

„Unter dem Mikroskop erhalten wir eine Reihe unterschiedlicher Aufnahmen“, erklärt Gmeiner. „Anders, weil die Tausenden von Molekülen, die wir unter dem Mikroskop beobachten, nie ganz synchron sind. Aufgrund ihrer natürlichen Beweglichkeit sind einige in einem etwas früheren Aktivierungsstadium eingefroren und andere in einem fortgeschritteneren Stadium.“

Dieses „Schockgefrieren“ kann zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach der Aktivierung wiederholt werden. Die so gewonnenen Bilder ermöglichen es den Forschern, den Prozess Schritt für Schritt auf atomarer Ebene zu rekonstruieren.

„In unserer Arbeit konzentrieren wir uns vor allem auf Veränderungen der räumlichen Struktur des G-Proteins, die nach der Bindung des Medikaments an den β2-adrenergen Rezeptor ausgelöst werden“, erklärt Gmeiner. Seine Gruppe trug wesentlich zum Erfolg des Projekts bei: Es gelang ihr, eine Art „Super-Adrenalin“ zu schaffen, das besonders gut an den β2-Rezeptor bindet.

„Diese starke Bindung stabilisiert den Komplex aus Rezeptor und G-Protein“, erklärt der Wissenschaftler von der FAU. Normalerweise obliegt diese Aufgabe Proteinen, sogenannten Adapterproteinen. Sie wirken wie molekularer Kaugummi und halten den Komplex zusammen.

„Allerdings machen sie ihre Aufgabe so gut, dass im kryogenen Elektronenmikroskop keine Zwischenschritte sichtbar sind“, erklärt Gmeiner. Dank seines „Super-Adrenalins“ konnten die Forscher auf Adapterproteine ​​verzichten. Der Rezeptor-G-Proteinkomplex ist ohne sie stabil genug.

„Erst dann konnten wir die Bewegung sichtbar machen“, fügt Gmeiner hinzu.

Die Ergebnisse könnten die Entwicklung neuer Medikamente erleichtern, und zwar nicht nur solcher, die eine Wirkung auf die β2-adrenergen Rezeptoren haben. GPCRs werden eine zentrale Rolle bei der Bekämpfung von Krankheiten zugeschrieben. Fast ein Drittel der heute zugelassenen Medikamente beeinflussen die Funktion dieser Rezeptoren, indem sie beispielsweise die Signalübertragung an Zellen verstärken oder schwächen. Zeitaufgelöste kryogene Elektronenmikroskopie solle es einfacher machen, besonders wirksame Medikamente zu entwickeln, die auf einen bestimmten Bedarf zugeschnitten und damit nebenwirkungsärmer sind, hofft Gmeiner.

Dafür ist es wichtig, dass die Forscher die molekularen Prozesse der Rezeptoren und ihrer G-Proteine ​​vollständig verstehen. Wie wichtig dies ist, zeigt der vor einigen Jahren gewonnene Nobelpreis an Brian Kobilka, einen der am aktuellen Programm beteiligten Forscher. Er war der Erste, der die dreidimensionale Struktur eines GPCR mittels Röntgenkristallographie auf atomarer Ebene und in drei verschiedenen Zuständen bestimmte. Bei diesen Experimenten kam auch ein maßgeschneidertes Medikament zum Einsatz, das im Labor von Peter Gmeiner entwickelt wurde.