Forscher erforschen neues Schlüsselenzym der Zöliakie

Weltweit ist etwa einer von hundert Menschen von Zöliakie betroffen. Menschen mit dieser Autoimmunerkrankung haben keine andere Wahl, als sich für immer glutenfrei zu ernähren – derzeit haben Ärzte keine andere Möglichkeit, die Krankheit zu behandeln.

Jetzt könnten diejenigen, die eine Behandlung suchen, Hilfe bekommen: Eine neue Studie von Forschern der Stanford University und der Stanford Synchrotron Radiation Lightsource (SSRL) am SLAC National Accelerator Laboratory des US-Energieministeriums hat bisher unbekannte Details eines Schlüsselenzyms enthüllt, das der Krankheit zugrunde liegt. Die Studie wurde veröffentlicht In Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften.

Zöliakieforscher wissen seit einigen Jahren, dass das betreffende Enzym, Transglutiminase 2 (TG2), in Gegenwart von Gluten und Kalziumionen eine Immunreaktion auslösen kann, die dazu führt, dass der Körper sein eigenes Darmgewebe angreift. Weniger klar ist jedoch, wie TG2 genau funktioniert und wie man es am besten mit Medikamenten angreifen kann – zum Teil, weil die Wissenschaftler die Struktur des Enzyms nur begrenzt verstehen. Frühere Studien haben den inaktiven, „geschlossenen“ Zustand von TG2 und seinen aktiven, „offenen“ Zustand kartiert, aber wie es von einem in den anderen Zustand übergeht oder was in der Zwischenzeit passiert, blieb unklar.

Um dieses Problem anzugehen, arbeiteten Angele Sewa, eine Chemie- und Biochemiestudentin im Labor des Stanford-Chemikers Chaitan Khosla und Stipendiatin des Sarafan ChEM-H Chemistry/Biology Interface Training Program, und Harrison Besser, ein Student des Medical Scientist Training Program der Stanford University, zunächst daran, Komplexe aus TG2, Calciumionen und glutenähnlichen Substanzen zu erzeugen, die die Funktionsweise von TG2 genauer enthüllen könnten. Anschließend züchtete Sewa Kristalle dieser Komplexe und arbeitete mit dem leitenden Wissenschaftler des SSRL, Irimpan Mathews, zusammen, um ihre Strukturen mithilfe der makromolekularen Röntgenkristallographie zu verstehen.

Das Unterfangen war von Erfolg gekrönt: Mehrere der Kristallisationsmischungen, die das Team entwickelte, wiesen TG2 in einem bisher nicht beobachteten Zwischenzustand zwischen seinem aktiven und inaktiven Zustand auf. Die Analyse der Struktur dieses Zwischenzustands, so schrieben die Forscher, brachte eine Fülle von Details über die Wechselwirkung von TG2 mit Gluten und Kalzium ans Licht. Dies half dabei, frühere Ergebnisse über das Verhalten von TG2 zu verstehen und bestimmte Stellen innerhalb von TG2 zu identifizieren, die eine Schlüsselrolle bei seiner Aktivität spielen.

Während Forscher bereits Medikamente gegen TG2 entwickeln, die sich gegen Zöliakie und eine andere mit TG2 verbundene Krankheit, die idiopathische Lungenfibrose, richten, „bietet diese Studie grundlegend neue strukturelle und mechanistische Erkenntnisse darüber, wie TG2-hemmende Medikamente wirken“, sagte Khosla. „Diese Erkenntnisse können genutzt werden, um bessere Medikamente gegen dieses Ziel zu entwickeln.“