Forscher entwickelt Algorithmus zur Unterstützung bei der Entdeckung neuer Medikamente

Ph.D. Kandidat Jeroen Methorst hat ein Computersystem entwickelt, das Forschern hilft, das Protein zu finden, das sie für die Entwicklung neuer Medikamente benötigen. „Unsere ganze Gruppe nutzt dieses Programm mittlerweile“, sagt Methorst. Er wird seinen Doktortitel verteidigen. Dissertation am 2. April.

Methorst ist Nanobiologe und Biophysiker, fand sich aber im Labor nicht besonders geschickt. Er brachte sich das Programmieren selbst bei, was sich als seine Stärke herausstellte. „Mein Vorgesetzter, Jelger Risselada, fragte mich, ob ich bereit sei, ein Risiko einzugehen und etwas zu entwickeln, das scheitern könnte, aber auch sehr gut ausgehen könnte.“

Methorst schloss seinen Ph.D. am Leiden Institute of Chemical Research an einer Computerstrategie, die für die wissenschaftliche Gemeinschaft wahrscheinlich sehr nützlich sein wird. Beispielsweise suchte Kollege Niek van Hilten nach einem Protein, das viele Arten von Viren erkennen und zerstören kann. Dies gelang ihm mit der von Methorst entwickelten Strategie.

Das System weiß genug über Physik

„Nieks Forschung begann mit der Idee, ein kleines Protein zu entwickeln, das aus zwanzig Aminosäuren besteht. Es musste in der Lage sein, die stark gekrümmte Membran einer kleinen Viruskugel zu erkennen und aufzubrechen“, sagt Methorst. Sein System weiß genug über die Physik, um beurteilen zu können, ob ein Molekül dazu in der Lage ist.

Es kann auch die Evolution virtuell simulieren, um ein geeignetes Molekül vorzuschlagen. „Sie geben ein, dass Sie ein Protein wollen, das aus 20 Aminosäuren besteht, und was es tun muss. Ein Computerprogramm beginnt mit ein paar hundert zufällig generierten Proteinmolekülen, jedes zwanzig Aminosäuren groß.“

Ein evolutionärer Algorithmus ermöglicht die Selektion zur Kreuzung

Ein anderes Programm bewertet diese Moleküle anhand der Physik: Welche 10 oder 20 Moleküle sind am besten darin, gekrümmte Membranen zu erkennen und aufzubrechen? Diese Auswahl wird dann in den Evolutionsalgorithmus zurückgeführt. Dieser Algorithmus kreuzt sie praktisch zusammen, ähnlich der natürlichen Selektion. Die Moleküle haben im Wesentlichen Nachkommen.

Bildnachweis: Universität Leiden

Wie in der Natur ähneln diese Nachkommen ihren Eltern, sind aber auch anders. Das Auswahlprogramm wählt dann die besten aus und speist sie wieder in den Evolutionsalgorithmus ein. Dieser Prozess dauert etwa 20 bis 30 Generationen, bis die Forscher zufrieden sind.

Ob die Forscher zufrieden sein können, verdeutlicht ihnen ein Simulationsvideo, das nach Methorsts Strategie erstellt wurde. „Das Programm, das die besten Moleküle auswählt, tut dies, indem es alle Moleküle virtuell in Simulationen testet.“ Die Forscher können sich ein Beispiel dieser Simulationen ansehen und das System stoppen, wenn sie zufrieden sind.

Niek van Hilten, der nach einem wirksamen Virenkiller suchte, gab nach etwa 25 Generationen auf. Die nachfolgende Generation hat sich gegenüber der vorherigen nicht verbessert. In einem deutschen Labor wurde festgestellt, dass das Molekül tatsächlich in der Lage ist, Viren zu erkennen und zu zerstören.

Manchmal geht etwas schief: Das ausgeklügelte evolutionäre biodynamische System fand auch Moleküle, die Cholesterin anziehen könnten. „Leider haben sich diese Moleküle auch im Labor stark angezogen. Diese Clusterbildung ist unerwünscht.“ Solche Pannen können passieren, weil das Wissen des Systems nicht die gesamte Physik umfasst. „Es fehlt die Quantenmechanik, denn das würde das Auswahlprogramm verlangsamen“, sagt Methorst.

Um Methorsts System in Gang zu setzen, ist eine enorme Rechenleistung erforderlich. „Das ist der Engpass, denn Supercomputer sind knapp. Man muss sich dafür bewerben, ähnlich wie man es für ein Forschungsstipendium tun würde.“

Der Schlüssel zur Vervollständigung des Systems

Der nächste Schritt besteht darin, die enorme Menge an Simulationsdaten für andere Forscher nutzbar zu machen. Student Nino Verwei arbeitet an einem selbstlernenden Algorithmus, der vorhersagt, wie ein Molekül aufgebaut sein muss, um seine Funktion zu erfüllen. „Das ist der Schlüssel zur Vervollständigung meines Systems. Es spart viel Rechenleistung und die Wahrscheinlichkeit, dass das Molekül im Labor funktioniert, steigt.“

Der Algorithmus wird anhand von Daten aus zahlreichen Simulationen aus dem Auswahlprogramm von Methorst trainiert. Basierend auf diesem Wissen sagt der Algorithmus voraus, wie gut ein Molekül funktionieren wird, das nicht im Labor getestet wurde. „Wir haben jetzt eine gestartet Webserver wo KI vorhersagt, wie gut ein Molekül funktioniert.“ Jeder kann es nutzen.

Das Wagnis, das Methorst einging, erwies sich also als recht positiv. „Unsere ganze Gruppe nutzt jetzt meine Programme.“ Er selbst bleibt vorerst als Postdoktorand engagiert. „Weil ich die Programme geschrieben habe, weiß ich genau, wie ich damit arbeiten muss.“

Verwandte Forschung ist auch veröffentlicht im Zeitschrift für chemische Theorie und Berechnung.

Mehr Informationen:
Jeroen Methorst et al., Wenn Daten fehlen: Physikbasiertes inverses Design von Biopolymeren, die mit komplexen, flüssigen Phasen interagieren, Zeitschrift für chemische Theorie und Berechnung (2024). DOI: 10.1021/acs.jctc.3c00874

Zur Verfügung gestellt von der Universität Leiden

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