Forscher der Universität Toronto und ihrer Partnerkrankenhäuser haben eine Methode entwickelt, mit der therapeutische RNA und wirksame Medikamente gleichzeitig direkt in Zellen eingebracht werden können, was möglicherweise zu einer wirksameren Behandlung von Krankheiten führen könnte.
Die Forschung, veröffentlicht vor kurzem in der Zeitschrift Fortschrittliche Materialienuntersucht, wie ionisierbare Arzneimittel zur Co-Formulierung von Small Interfering RNA (siRNA) für eine wirksamere intrazelluläre Verabreichung eingesetzt werden können.
Das Team – darunter Molly Shoichet, korrespondierende Autorin der Studie und Universitätsprofessorin im Fachbereich Chemieingenieurwesen und angewandte Chemie der Fakultät für angewandte Wissenschaft und Ingenieurwissenschaften der Universität Toronto – zielte gezielt auf medikamentenresistente Zellen ab, indem es eine entsprechende siRNA lieferte. Die siRNA wurde von David Cescon entdeckt, einem Mitautor und Mitarbeiter der Studie, einem klinischen Wissenschaftler am Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network und außerordentlichen Professor an der medizinischen Fakultät Temerity der Universität Toronto.
„Wir haben festgestellt, dass unsere Co-Formulierungsmethode nicht nur wirksam siRNA an Zellen abgibt, sondern gleichzeitig auch aktive ionisierbare Medikamente freisetzt“, sagte der leitende Forschungsautor Kai Slaughter, ein Doktorand in Shoichets Labor.
„Dies könnte einen Wendepunkt in der Behandlung komplexer Erkrankungen wie Krebs und Virusinfektionen darstellen, bei denen es sinnvoll ist, mehrere Wege gezielt zu beeinflussen.“
siRNA ist ein wirksames medizinisches Mittel, das bestimmte krankheitsverursachende Gene ausschalten kann. Allerdings bleibt es eine große Herausforderung, diese Moleküle ohne Abbau in die Zellen zu transportieren. Während jüngste Innovationen im Bereich des Designs ionisierbarer Lipide zu Effizienzverbesserungen geführt haben, sind herkömmliche Nanopartikelformulierungen in der Menge der niedermolekularen Medikamente, die sie transportieren können, begrenzt.
Wenn therapeutische Formulierungen von Zellen absorbiert werden, bleiben niedermolekulare Arzneimittel und siRNA häufig in kleinen Kompartimenten, sogenannten Endosomen, gefangen. Dadurch können sie ihr Ziel nicht erreichen und ihre Wirksamkeit wird verringert.
Das Forschungsteam entdeckte, dass die Kombination von siRNA mit ionisierbaren Medikamenten – Verbindungen, die ihre Ladung je nach pH-Wert ändern – die Stabilität und Abgabeeffizienz von siRNA in Zellen verbessert, was sowohl der siRNA als auch dem Medikament hilft, das Endosom zu verlassen und ihr Ziel effektiver zu erreichen. Diese neuartige Methode nutzt die schützenden Eigenschaften von Lipiden, um siRNA während ihrer Reise durch den Körper zu schützen und die gemeinsame Freisetzung von RNA und Medikament in den Zielzellen sicherzustellen.
„Eine der größten Hürden bei der siRNA-Therapie bestand darin, diese Moleküle dorthin zu bringen, wo sie hin müssen, ohne ihre Wirksamkeit zu verlieren“, sagt Shoichet.
„Unser Ansatz, ionisierbare Medikamente als Träger zu verwenden, stellt einen bedeutenden Fortschritt bei der Überwindung dieser Barriere dar und zeigt gleichzeitig, wie Medikamente und RNA zusammen in derselben Nanopartikelformulierung verabreicht werden können.“
Weitere Informationen:
Kai V. Slaughter et al, Ionisierbare Medikamente ermöglichen die intrazelluläre Abgabe von Co‐formulierter siRNA, Fortschrittliche Materialien (2024). DOI: 10.1002/adma.202403701