Im letzten Jahrzehnt haben Forscher nach wirksameren und dauerhafteren Krebsbehandlungen gesucht. Unter den zahlreichen Immuntherapien hat sich der Stimulator der Interfron-Genaktivierung (STING-Agonismus) als besonders vielversprechender Ansatz erwiesen, der das Immunsystem eines Patienten zur Bekämpfung von Tumoren im gesamten Körper nutzt.
Obwohl potenziell revolutionär, müssen noch kritische Hürden überwunden werden, bevor der STING-Agonismus als Behandlungsoption für Patienten eingesetzt werden kann. Beispielsweise ist die intravenöse Verabreichung von STING-Agonisten aufgrund mangelnder Arzneimittelstabilität und schlechter Aufnahme durch Immunzellen häufig nicht wirksam.
Um diese Herausforderungen direkt anzugehen, haben Forscher am Brigham and Women’s Hospital, einem Gründungsmitglied des Mass General Brigham-Gesundheitssystems, nun auf Reize reagierende Nanopartikelstrukturen entwickelt, die es ermöglichen, STING-Agonisten-Medikamente freizusetzen, wenn sie die Zielzellen erreichen. In einem heute veröffentlichten Artikel in Natur-Nanotechnologieberichten die Forscher, dass stabilisierte Nanoformulierungen nicht nur aktive Tumore bei Mäusen ausrotteten, sondern auch ihr Immunsystem darauf trainierten, zukünftige Tumore zu erkennen und zu beseitigen.
„Unser Ziel ist es, den STING-Agonismus zu nutzen, um das Immunsystem anzuweisen, Krebszellen als Eindringlinge zu behandeln, was die Entwicklung stabiler und wirksamer Nanostrukturen erfordert, die es STING ermöglichen, die richtigen Organe und die richtigen Zellen zu erreichen“, sagte die leitende Autorin Natalie Artzi, Ph .D., ein leitender Forscher in der medizinischen Abteilung von Brigham.
Der Hauptautor Pere Dosta Pons, Ph.D., Dozent am Brigham’s Department of Medicine, betonte die Neuheit ihres Ansatzes: „Wir trainieren nicht nur das Immunsystem, um Krebszellen anzugreifen und zu eliminieren, sondern auch, um ein Immungedächtnis dafür zu erzeugen.“ Verhinderung eines erneuten Auftretens von Krebs.“
Beim STING-Agonismus wird ein Protein namens Stimulator der Interferon-Gene (STING) aktiviert, das das Immunsystem auf die Anwesenheit von Eindringlingen aufmerksam macht. Wenn der Körper mit einem Virus oder einer Bakterienart infiziert ist, heften sich kleine Botenmoleküle, sogenannte zytosolische zyklische Dinukleotide (CDN), an STING. Diese Aktivierung löst die Produktion proinflammatorischer Zytokine aus, die wiederum Immunzellen wie natürliche Killerzellen, Makrophagen und T-Zellen aktivieren und sie in den betroffenen Bereich rekrutieren, um die Infektion zu beseitigen.
Krebs entgeht diesem STING-Weg, indem er sich als körpereigene Zellen tarnt. Forscher haben versucht, dem Immunsystem beizubringen, Krebszellen zu identifizieren und anzugreifen, indem sie STING-Agonisten an Immunzellen in der Mikroumgebung des Tumors und in tumordrainierende Lymphknoten abgeben.
In ihrer neuen Arbeit beschreibt das Brigham-Team eine neue Nanopartikelstruktur, die CDN-Moleküle effektiver in Immunzellen transportiert. Diese Struktur verbindet im Labor hergestellte CDNs direkt mit Nanopartikeln aus Poly(beta-aminoestern) oder pBAEs, wodurch die Verbindung bei der Injektion in den Körper stabiler und wirksamer wird und dadurch ihr therapeutisches Fenster erweitert wird. Die Nanostruktur transportiert die CDN-Botenstoffe direkt zu Tumoren und gibt die Ladung erst ab, wenn sie die Zielzellen erreicht.
Um die Wirksamkeit ihres Ansatzes zu bewerten, verabreichte das Team Mäusen mit Melanomen, Dickdarmkrebs und Brustkrebstumoren die CDN-Nanopartikel-Verbindungen (CDN-NP). Sie bestätigten, dass ihre CDN-Nanostrukturen von Zielimmunzellen in der Mikroumgebung des Tumors und in sekundären lymphatischen Organen aufgenommen wurden, was den Mäusen eine langfristige Immunität gegen zukünftige Tumoren verlieh. Als überlebende Mäuse 60 Tage nach ihrer ersten Behandlung mit Tumoren wieder ausgesetzt wurden, waren sie in der Lage, die Tumore selbst abzustoßen.
Das Team entwickelte eine Reihe von Designregeln, die bei der Durchführung einer Immuntherapie berücksichtigt werden müssen, einschließlich der Rolle sekundärer Lymphorgane bei der Bestimmung der Therapieergebnisse. Sie zeigten, dass die Milz eine entscheidende Rolle dabei spielt, das Immunsystem bei der Bildung eines Immungedächtnisses zu trainieren.
Studien wie diese befassen sich nicht nur mit grundlegenden Fragen zu Krebs und Immunologie, sondern zeigen auch das Potenzial für die Verbesserung von Gentherapie-Abgabesystemen zur Behandlung von Krankheiten wie Krebs.
Artzi erläuterte die Bedeutung der Arbeit wie folgt: „Unsere Forschung befasst sich mit dem grundlegenden Zusammenspiel zwischen dem Immunsystem und Krebs durch die Verwendung einer neuartigen Struktur, die sowohl stabil als auch wirksam konzipiert wurde. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass sie auf sekundäre Lymphoide abzielt.“ Organe wie die Milz sind entscheidend für die Erzeugung einer lang anhaltenden Antitumorreaktion, was wichtige Auswirkungen darauf hat, wie wir über die Bereitstellung einer Immuntherapie denken.“
Mehr Informationen:
Pere Dosta et al., Untersuchung der verstärkten Antitumorwirkung des STING-Agonisten nach Konjugation an Polymernanopartikel, Natur-Nanotechnologie (2023). DOI: 10.1038/s41565-023-01447-7