Forscher entwickeln lichtgesteuerte Medikamente für künftige Präzisionstherapien gegen Krankheiten wie Krebs

Forscher des Institute for Advanced Chemistry of Catalonia (IQAC) des Spanischen Nationalen Forschungsrates (CSIC) haben eine Reihe lichtempfindlicher Wirkstoffmoleküle entwickelt, die durch externes Licht reversibel aktiviert werden können und so eine viel stärker lokalisierte und kontrollierte biologische Wirkung erzielen. Diese Forschung, veröffentlicht in der Zeitschrift für Medizinische Chemielegt nahe, dass die Photopharmakologie (lichtgesteuerte Medikamente) den Weg für hochspezifische Therapien ebnet, die neue Wege für die Behandlung von Krankheiten wie Krebs eröffnen könnten.

Eine Einschränkung von Krebsmedikamenten besteht darin, dass sie häufig nicht vollständig zwischen Krebszellen und gesunden Zellen unterscheiden können. Dieser Mangel an Selektivität der derzeitigen Chemotherapie schränkt ihr therapeutisches Fenster ein, was die Wirksamkeit der Behandlung verringert und unerwünschte Nebenwirkungen verursacht.

„Lichtempfindliche Medikamente, deren Aktivität reversibel mit externem Licht präzise gesteuert werden kann, können dieses Problem lösen, da sie eine große Kontrolle über den Wirkort und für eine gewünschte Zeit bieten, wodurch die Nebenwirkungen verringert und ihre Wirksamkeit erhöht werden. “, erklärt Laia Josa Culleré, Forscherin aus der Gruppe Medizinische Chemie und Synthese des IQAC und Hauptautorin dieser Studie.

Neue Fortschritte bei lichtgesteuerten Medikamenten

Die Verwendung von Licht ist bei dieser Erforschung neuer zielgerichteter Anti-Tumor-Medikamente besonders attraktiv, da es eine Steuerung der Anti-Tumor-Aktivität durch Anpassung von Parametern wie Wellenlänge, Intensität und Belichtungszeit ermöglicht.

So verändern die lichtempfindlichen Moleküle bei Beleuchtung unter bestimmten Lichtbedingungen ihre Struktur, so dass lichtgesteuert eine Wirkung auf spezifische Zielrezeptoren induziert werden kann. Dies kann eine genauere externe Steuerung der therapeutischen Wirkung des Medikaments ermöglichen.

„Bisher befindet sich diese Art von Medikamenten in der experimentellen Phase für Anwendungen in der Netzhaut oder bei Schmerzen, aber bisher gibt es nicht viele Studien mit guten Ergebnissen in der Onkologie“, erklärt Laia Josa Culleré.

Diese Studie konzentrierte sich auf ein gemeinsames Ziel in der Onkologie, Histon-Deacetylase (HDAC)-Enzyme. Wenn diese Enzyme fehlreguliert sind, verhindern sie die Expression bestimmter Gene, wie z. B. Tumorsuppressoren, und daher ist es unter diesen Umständen wahrscheinlicher, dass die Zellen zu Krebszellen werden. Aus diesem Grund werden mehrere Medikamente entwickelt, die darauf abzielen, schlecht regulierte HDACs zu hemmen, um das Fortschreiten dieser Krankheit zu verlangsamen.

Derzeit gibt es konventionelle Medikamente, die auf diese Enzyme wirken, aber diese haben eine geringe Selektivität und toxische Wirkungen. Aus diesem Grund konzentrierte sich diese Forschung auf die Entwicklung von Molekülen, die auf diesen herkömmlichen Arzneimitteln basieren, die jedoch reversibel durch Licht reguliert werden können, wodurch ihre Aktivität durch wechselnde Beleuchtungsbedingungen gesteuert werden kann.

Die ersten Ergebnisse zeigten, dass diese Moleküle, wenn sie durch Licht aktiviert wurden, HDACs hemmten, im Gegensatz dazu, wenn sie im Dunkeln inaktiv waren. Die Einschränkung dieser frühen Moleküle besteht darin, dass sie ultraviolettes Licht benötigen, um aktiviert zu werden, das für Zellen schädlich sein kann und nur wenig in biologisches Gewebe eindringt. Daher wurden die Moleküle darauf optimiert, mit grünem Licht (sichtbarem Licht) aktiviert zu werden und erzielten auch unter Beleuchtung bessere Ergebnisse als im Dunkeln.

Schließlich wurde die Aktivität dieser Moleküle in vier Krebszelllinien verifiziert: Gebärmutterhals, Brust, Leukämie und Dickdarm. Die Ergebnisse zeigten einen Anstieg des Todes von Krebszellen nach Beleuchtung mit grünem Licht, hatten jedoch keine Wirkung, wenn sie im Dunkeln gehalten wurden. „Eine der Stärken der Studie ist, dass diese Moleküle mit sichtbarem Licht (grün) aktiviert werden, während fast alle Moleküle, die gegen Krebs beschrieben werden, mit ultraviolettem Licht aktiviert werden, was verhindert, dass der Ansatz zu In-vivo-Tests und an Patienten fortschreitet “, erklärt Amadeu Llebaria von der Gruppe „Medizinische Chemie und Synthese“ des IQAC.

Ziel: Spezifischere und kontrolliertere Therapien

Als Ergebnis der Studie haben die Forscher eine kleine Bibliothek lichtempfindlicher Wirkstoffmoleküle entwickelt, die die Kontrolle der Zelllebensfähigkeit nur durch Beleuchtung mit sichtbarem Licht ermöglichen, das durchlässiger und weniger zellschädigend ist. Es wird angenommen, dass diese Ergebnisse den Weg zu einer durchführbaren Untersuchung der Wirkung dieser Moleküle in vivo, in Zebrafischen oder in Mäusen ebnen werden, indem der Tumorbereich selektiv beleuchtet wird, um das Medikament zu aktivieren, während es im Rest des Körpers in seinem Zustand bleibt inaktive Form, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen auf gesundes Gewebe vermieden werden.

„Wir glauben, dass die Untersuchung dieser lichtempfindlichen Moleküle wichtig ist, um einen In-vivo-Konzeptnachweis für die Anwendung der Photopharmakologie zur effektiveren und sichereren Behandlung von Krebs zu erbringen“, schließt Josa Culler.