Forscher entwickeln ein Online-Portal, um zu zeigen, wie Verzerrungen in RNA-Sequenzen die Genexpression beeinflussen

Eine aktuelle Veröffentlichung von Forschern der University of Kentucky erklärt, wie wichtig es ist, zu erkennen und zu verstehen, wie Unterschiede zwischen Geweben und Zellen die Genexpression verändern, ohne den zugrunde liegenden genetischen Code zu verändern.

Einführungskurse in Biologie lehren, dass DNA in RNA transkribiert wird, die dann in Proteine ​​übersetzt wird. Viele zelluläre Prozesse beeinflussen jedoch, wie schnell Transkription und Translation ablaufen. Die Genexpression untersucht die Unterschiede in den RNA-Konzentrationen innerhalb einer Zelle und kann Wissenschaftlern dabei helfen, zu erkennen, welche Gene in diesem Gewebe oder dieser Zelle aktiv sind.

„Veränderungen in der Genexpression können verschiedene Krankheiten und Krankheitsverläufe erheblich beeinflussen“, sagte Justin Miller, Ph.D., Assistenzprofessor in der Abteilung für Pathologie und Labormedizin des UK College of Medicine.

Miller, der auch mit dem Sanders-Brown Center on Aging and Biomedical Informatics verbunden ist, sagte, er und seine Kollegen hätten zuvor den ersten Algorithmus entwickelt, um Rampensequenzen aus einer einzelnen Gensequenz zu identifizieren. Durch ihre jüngste Arbeit erstellten Miller und die britischen Co-Autoren Mark Ebbert, Ph.D., und Matthew Hodgman eine Online-Version dieses Algorithmus und zeigten, dass sich Rampensequenzen zwischen Geweben und Zellen ändern, ohne die RNA-Sequenz zu ändern.

Eine Rampensequenz ist Teil der RNA-Sequenz, die die Translation am Anfang des Gens verlangsamt, indem sie Codons (Sequenzen von drei DNA- oder RNA-Nukleotiden) verwendet, die nicht leicht zu translatieren sind. Rampensequenzen erhöhen entgegen der Intuition die gesamte Genexpression, indem sie die Translationsmaschinerie gleichmäßig beabstanden und Kollisionen später in der Translation verhindern.

In ihrer jüngsten Veröffentlichung in NAR Genomik und Bioinformatikpräsentieren die Forscher die erste umfassende Analyse von gewebe- und zelltypspezifischen Rampensequenzen und berichten über mehr als 3.000 Gene mit Rampensequenzen, die sich zwischen Geweben und Zelltypen ändern, was einer erhöhten Genexpression in diesen Geweben und Zellen entspricht.

„Diese Forschung ist das erste Mal, dass variable Rampensequenzen beschrieben wurden. Unsere umfassende Webschnittstelle ermöglicht es anderen Forschern, Rampensequenzen und Genexpression kreativ zu erforschen“, sagte Miller.

Das Forschungsteam sagt, dass diese Arbeit wichtig ist, da unsere RNA zwar mehrere Möglichkeiten hat, dieselben Proteine ​​zu codieren, die spezifische RNA-Sequenz jedoch wichtig ist, um die Protein- und RNA-Spiegel zu regulieren.

„Im Wesentlichen funktioniert eine Rampensequenz wie eine Auffahrt zu einer Autobahn, damit Ribosomen nicht zusammenstoßen, aber die Länge und Geschwindigkeitsbegrenzung dieser Auffahrt kann sich je nach Zelle und den verfügbaren Ressourcen innerhalb dieser Zelle ändern. “, erklärte Müller.

Er sagte, er habe es genossen, an diesem Projekt zu arbeiten, nicht nur mit seinen Kollegen in Großbritannien, sondern auch mit seinen ehemaligen Kollegen von der Brigham Young University und seinem Bruder Kyle Miller von der Utah Valley University. Gemeinsam erstellte die Gruppe eine Webschnittstelle, damit Menschen sehen können, wie Rampensequenzen mit der menschlichen und COVID-19-Genexpression in verschiedenen Geweben und Zellen korrespondieren.

Miller sagt, er glaube, dass sich diese Arbeit letztendlich auf die Patientenversorgung auswirken wird. „Wir haben eine Online-Schnittstelle für Forscher geschaffen, um alle menschlichen Gene abzufragen und zu sehen, ob ein bestimmtes Gen eine Rampensequenz in einem bestimmten Gewebe hat und wie dieses Gen in diesem Gewebe exprimiert wird“, sagte Miller. „Wir zeigen auch, dass verschiedene COVID-19-Gene und menschliche Eintrittsfaktoren für COVID-19 Rampensequenzen aufweisen, die sich zwischen verschiedenen Geweben ändern. Rampensequenzen treten viel wahrscheinlicher in Geweben auf, in denen sich das Virus bekanntermaßen vermehrt.“

Die Forscher glauben also, dass COVID-19-Gene genetische Verzerrungen (Rampensequenzen) aufweisen, die es ihnen ermöglichen, die verfügbare Zellmaschinerie zu nutzen, um ihre Expression zu erhöhen. „Unsere Forschung kann uns helfen, besser vorherzusagen, welche Gewebe und Zellen neue Viren infizieren werden, und bietet auch ein potenzielles therapeutisches Ziel, um die gewebespezifische Genexpression zu regulieren, ohne das translatierte Protein zu verändern“, sagte Miller.