Forscher entwickeln ein neues Peptidsystem für den gezielten Transport von Molekülen in lebende Säugetierzellen

Ein neuartiges Peptid, das an den Universitäten Bayreuth und Bristol entwickelt wurde, eignet sich hervorragend für den gezielten Transport von Molekülen⁠ – beispielsweise von Wirkstoffen und Farbstoffen⁠ – in die Zellen von Säugetieren. Das Peptid zeichnet sich durch eine Doppelfunktion aus: Es kann von außen in die Zelle eindringen und dort mit einem Partnerpeptid interagieren. Das Partnerpeptid muss zuvor genau dort in die Zelle gebracht worden sein, wo die transportierten Moleküle wirken sollen. Das im Journal vorgestellte Transportsystem Naturchemische Biologie veranschaulicht das vielversprechende Potenzial eines De-novo-Designs von Peptiden und Proteinen.

Biomedizin und Pharmakologie haben in den letzten Jahren eine Vielzahl von Wirkstoffen entwickelt, die in der Lage sind, Prozesse in Säugerzellen auszulösen, zu verstärken oder zu hemmen. Diese Stoffe genau dorthin zu transportieren, wo sie benötigt werden, ist jedoch in vielen Fällen noch immer eine Herausforderung. Ähnlich verhält es sich, wenn es darum geht, bestimmte Strukturen innerhalb von Zellen zu Forschungs- oder Diagnosezwecken farblich zu markieren. Zwar haben Säugetierzellen die Fähigkeit, Fremdstoffe durch Endozytose einzubauen. Dies garantiert aber keineswegs den Transport zum gewünschten Wirkort. Ein neuer Forschungsansatz, den die Bayreuther Biochemikerin Prof. Dr. Birte Höcker mit ihrer Forschungsgruppe verfolgt, ist das rationale Design von Peptiden. Diese sollen von außen in das Zellinnere eindringen und anhaftende Wirkstoffe oder Farbstoffmoleküle mitnehmen können. Für diesen Zweck geeignete Peptide sind ziemlich klein, da sie normalerweise aus weniger als 30 Aminosäuren bestehen.

Problematisch ist bisher jedoch, dass solche Peptide – gerade wegen ihrer Einfachheit und geringen Größe – nicht viele Anwendungsmöglichkeiten bieten. Denn in den vielfältigen Strukturen des Zellinneren gibt es nur wenige Stellen, an denen sie andocken und die von ihnen transportierten Moleküle abgeben können. Dieser Nachteil wurde durch das in Bayreuth und Bristol entwickelte Peptid überwunden. Es ist ein basisches Peptid mit einem hohen Gehalt an Arginin-Aminosäuren und hat zwei Komponenten, die für seine Funktionalität wesentlich sind. Der eine lässt das Peptid ins Zellinnere, der andere kann mit einem sauren Partnerpeptid interagieren. Dieses Partnerpeptid ist so beschaffen, dass es mit etablierten biochemischen Methoden an ganz unterschiedlichen Orten innerhalb der Zelle platziert werden kann. Sobald Proteine, größere molekulare Komplexe oder Organellen mit dem Partnerpeptid markiert wurden, können sie von dem in die Zelle eingedrungenen Basispeptid angegriffen werden. Wie ein Schlüssel in einem Schloss klammert sich das basische Peptid an das saure Peptid. Die gezielte Platzierung des sauren Partnerpeptids erfolgt durch Kopplung mit Molekülen, die wiederum durch Transfektion in die DNA der Zelle eingebracht werden.

Das deutsch-britische Forschungsteam entwarf die beiden bisher unbekannten De-novo-Peptide mit Methoden des computergestützten Proteindesigns. Grundlage dieser Arbeit waren Peptide mit gewundener Struktur, die in einer Strukturdatenbank beschrieben wurden. Die am Computer entworfenen Peptide wurden dann im Labor synthetisiert. Hier wurden biophysikalische Methoden und Röntgenkristallographie eingesetzt, um die wahren Eigenschaften und das Verhalten der Peptide zu identifizieren. Experimente mit E. coli-Bakterien und eukaryotischen Zellen zeigten, dass sich das neue Peptidsystem sogar für den Transport anderer Peptide und Proteine ​​eignet.

„Unsere Untersuchungen zeigen exemplarisch, wie das computergestützte Design von Peptiden und Proteinen, ihre anschließende Synthese und Charakterisierung im Labor sowie die Erprobung in lebenden Zellen ineinandergreifen können, wenn innovative Lösungen für biochemische oder biomedizinische Fragestellungen gesucht werden“, sagt Prof. Dr. Birte Höcker, Leiter der Protein Design Group an der Universität Bayreuth und korrespondierender Autor der neuen Studie.

„Das neue Peptidsystem macht deutlich, dass de novo Design ein vielversprechender Forschungsansatz ist, um nach Methoden zu suchen, mit denen Wirkstoff- oder Farbstoffmoleküle gezielt und schonend in Säugetierzellen eingebracht werden können“, ergänzt Dr. Guto Rhys, Postdoc bei der Forschungsgruppe Protein Design und einer der drei Erstautoren.