Eine von Forschern des Instituts für Biomedizin der Universität Barcelona (IBUB) geleitete Studie hat ein neues pharmakologisches Werkzeug entwickelt, mit dem drei Medikamente auf Oligonukleotidbasis gleichzeitig verabreicht werden können, die jeweils gegen ein anderes therapeutisches Ziel innerhalb der Zelle wirken.
Das in der Zeitschrift veröffentlichte Papier Bioorganische Chemiepräsentiert einen Proof-of-Concept dieser innovativen Triple-Targeting-Verbindung, die erfolgreich auf Brustkrebszellen angewendet wurde. Den Forschern zufolge handelt es sich um eine Therapie mit „hohem Potenzial zur Behandlung komplexer Erkrankungen wie Krebs oder Diabetes“.
Die Studie wird von Professor Montserrat Terrazas von der Abteilung für Anorganische und Organische Chemie der Fakultät für Chemie der UB und von Sandra Pérez-Torras, Dozentin an der Abteilung für Biochemie und Molekulare Biomedizin der Fakultät für Biologie der UB und Forscherin an der Universität geleitet Zentrum für biomedizinisches Forschungsnetzwerk zu Leber- und Verdauungskrankheiten (CIBEREHD) und dem Forschungsinstitut Sant Joan de Déu (IRSJD).
Professor Marçal Pastor Anglada hat ebenfalls teilgenommen und die Postdoktorandin Aida Mata-Ventosa und die Doktorandin Ariadna Vila-Planas haben als Erstautoren des wissenschaftlichen Artikels teilgenommen.
Neue Strategie gegen Arzneimittelresistenzen
Multifaktorielle oder komplexe Pathologien wie Krebs sind das Ergebnis der gemeinsamen Wirkung mehrerer Faktoren im Körper, die unterschiedliche Tumorsignalwege aktivieren. Diese Vielzahl von Signalen macht Krebszellen resistent gegen einige Behandlungen, denn wenn das Medikament den primären Signalweg blockiert, werden die sekundären Signalwege des Tumors aktiviert.
„Um diese Probleme anzugehen, werden oft Kombinationen niedermolekularer Medikamente eingesetzt, aber viele der bisher zugelassenen Kombinationstherapien weisen mehrere Einschränkungen auf, wie etwa die Schwierigkeit, mit Zielproteinen mit schlecht definierten Bindungssätzen zu interagieren, oder Toxizitätsprobleme aufgrund der Wechselwirkung zwischen ihnen.“ Medikamente unterschiedlicher chemischer Natur“, erklären die Forscher.
Angesichts dieser Herausforderung hat das UB-Team ein pharmakologisches Tool entwickelt, das drei Antisense-Oligonukleotid-Medikamente (ASOs) verwaltet. Hierbei handelt es sich um kurze Nukleinsäureketten, die sich an bestimmte Boten-RNAs binden und so die Schlüsselfunktion dieses Moleküls bei der Proteinsynthese in Zellen blockieren sollen.
Diese dreifache Wirkstoffverbindung wurde erfolgreich in Brustkrebszellen eingesetzt, um die Expression von drei spezifischen Proteinen (Akt, Hsp27 und HER2) zu hemmen, die zu einer schlechten Brustkrebsprognose und Arzneimittelresistenz beitragen.
Die Ergebnisse der neuen Studie zeigen, dass die Toxizität dieser innovativen Therapie auf Krebszellen der Kombination der drei unabhängig voneinander verabreichten ASO-ähnlichen Medikamente überlegen ist.
„Darüber hinaus ist es durch die Spezifität der gewählten Ziele möglich, Tumorzellen mit diesen Veränderungen anzugreifen, ohne Nicht-Tumorzellen zu beeinträchtigen“, fügen die Forscher hinzu.
Die Aktivierung des neuen Kombinationspräparats innerhalb der Zelle wird durch das Enzym RNase H vermittelt, das natürlicherweise im Zytoplasma der Zelle vorkommt. „Dieses Enzym erkennt den zentralen Teil des Konstrukts (ein Hybrid aus RNA und DNA) und spaltet dessen RNA-Komponente, die als Bindeglied zwischen den drei Medikamenten fungiert. Dadurch werden alle drei ASOs gleichzeitig freigesetzt und können ihre hemmende Wirkung entfalten.“ Funktionen“, erklären die Forscher.
Der Proof of Concept wurde an Zellen einer bestimmten Art von Brustkrebs durchgeführt, die Experten weisen jedoch darauf hin, dass das neue Tool in Zukunft verwendet werden könnte, um „mehrere Kombinationen von ASOs bereitzustellen, die auf mehrere Kombinationen therapeutischer Ziele gerichtet sein könnten“ (nicht). nur für verschiedene Krebsarten, sondern auch für andere komplexe Erkrankungen wie Diabetes anwendbar“, schließen sie.
Weitere Informationen:
Aida Mata-Ventosa et al., RNase H-empfindliche multifunktionale ASO-basierte Konstrukte als vielversprechende Werkzeuge für die Behandlung multifaktorieller komplexer Pathologien, Bioorganische Chemie (2024). DOI: 10.1016/j.bioorg.2024.107595