Forscher entwickeln ein flexibles System, das die Bindung von Kupferproteinen umgeht

Es mag vielen widersprüchlich erscheinen, aber Metallionen spielen eine entscheidende Rolle im Leben, indem sie einige der wichtigsten biologischen Prozesse ausführen. Denken Sie an Hämoglobin – ein Metalloprotein, das dafür verantwortlich ist, Sauerstoff über rote Blutkörperchen zu den Organen des Körpers zu transportieren. Metalloproteine ​​sind Proteine, die durch mindestens ein Metallion gebunden sind. Im Fall von Hämoglobin ist dieses Metall Eisen.

Damit Metalloproteine ​​richtig funktionieren, müssen sie mit dem richtigen Metallion gepaart werden – Hämoglobin kann nur mit Eisen funktionieren. Die Protein-Metall-Bindung wird jedoch normalerweise durch eine strenge Ordnung geregelt, die als Irving-Williams-Reihe bezeichnet wird und vorschreibt, dass Kupferionen binden sollten zu Proteinen gegenüber anderen Metallen.

Mit anderen Worten, wenn eine Zelle gleiche Mengen verschiedener Metallionen enthalten würde, würden die meisten Zellproteine ​​und andere Komponenten an Kupfer binden und dabei die Zellmaschinerie verstopfen. Aus diesem Grund wenden Organismen viel Energie auf, um sehr strenge Kontrollen darüber zu führen, wie viel freies Kupfer in den Zellen vorhanden ist.

Jetzt haben Forscher der Abteilung für Physikalische Wissenschaften der Universität von Kalifornien in San Diego über eine neue Proteindesign-Strategie berichtet, um die Irving-Williams-Reihe zu umgehen. Die Ergebnisse wurden Anfang dieser Woche in der Zeitschrift veröffentlicht Natur.

Der Professor für Chemie und Biochemie Akif Tezcan und der Postdoktorand Tae Su Choi entwarfen ein flexibles Protein, das andere Metallionen selektiv über Kupfer bindet und damit den Weg für die Entwicklung neuartiger funktioneller Proteine ​​und Metallbindungsmittel ebnet. Choi und Tezcan entdeckten, dass das künstliche Protein für die selektive Bindung an Nichtkupfermetalle eine sehr spezifische Kombination von Aminosäuren und Geometrien aufweisen musste, um Kupfer zu diskriminieren. Diese Entdeckung erforderte einen ungewöhnlichen Designansatz.

„Proteindesign beinhaltet typischerweise den Versuch, eine diskrete Proteinstruktur herzustellen, die eine bestimmte Funktion ausführen kann, wie z. B. Katalyse. Dieser Ansatz ist von Natur aus deterministisch und folgt der Abfolge von einem Design – einer Struktur – einer Funktion“, erklärte Tezcan. „Im besten Fall erhalten Sie die entworfene Struktur und Funktion. Dieser Ansatz lässt jedoch nicht viel Raum für die Entdeckung neuer Designprinzipien oder unerwarteter Ergebnisse, die potenziell bedeutender sind als das, was ursprünglich geplant war.“

Tezcan und Choi verfolgten stattdessen einen probabilistischen Ansatz. Am Anfang war ihr entworfenes Protein nicht so konstruiert, dass es eine einzigartige Struktur besitzt, die selektiv an eine bestimmte Art von Metall bindet. Sie schufen ein flexibles System, das sich auf vielfältige Weise anordnen konnte, um verschiedene Metallionen in unterschiedlichen Geometrien zu binden. Es war diese Flexibilität, die sie zu einem Ergebnis führte, das sie ursprünglich nicht geplant hatten.

„Bei der Analyse dieser Systeme haben wir gesehen, dass Proteine ​​vor Kupfer an Kobalt- und Nickelionen binden, was nicht der natürlichen Ordnung der Dinge entspricht“, sagte Choi. „Wir haben eine Hypothese aufgestellt und neue Varianten getestet. Nach ausführlicher Analyse haben wir festgestellt, dass wir eine Proteinumgebung konstruieren können, in der Kupfer ungünstig ist.“

„Dies ist ein Beispiel dafür, wie man eher einen Weg als ein Ziel entwirft“, erklärte Tezcan. „Ich persönlich denke, dass dies ein aufregenderer Weg ist, um das Problem des Proteindesigns anzugehen. Indem wir ein Element der Flexibilität in das Design integrieren, lassen wir die Möglichkeit verschiedener Ergebnisse und neuer Designprinzipien offen, die wir vorher nicht hätten kennen können.“

Die Forschung zur selektiven Metallbindung und zum Proteindesign ist über ein besseres Verständnis der Grundlagen des Lebens hinaus von Bedeutung. Es kann auch die Grundlage für effizientere Prozesse bei der Umweltsanierung legen, beispielsweise wenn bestimmte Metalle in kontaminiertem Wasser abgeschieden werden müssen. Proteindesign ist auch ein kritischer Teil der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung.

„Wir waren fasziniert von der Frage ‚Können wir Proteine ​​entwerfen, die selektiv an Metalle binden oder katalytische Reaktionen auf eine Weise haben, die die Evolution noch nicht erfunden hat?’“, sagte Choi. „Nur weil die Biologie es nicht tut, heißt das nicht, dass es nicht möglich ist.“