Forscher entwickeln effizientes Verfahren zur chemischen Terpensynthese

Ein Wissenschaftlerteam um Professorin Tanja Gulder vom Institut für Organische Chemie der Universität Leipzig hat gemeinsam mit Kollegen der Universität Regensburg eine vereinfachte und effiziente Methode zur künstlichen Herstellung von Terpenen entwickelt.

Terpene sind eine sehr umfangreiche und vielfältige Klasse von Naturstoffen, die in der Natur verschiedenste Funktionen erfüllen und auch industriell genutzt werden. Bisher erforderte ihre Herstellung verschiedenste Ausgangsszenarien, teilweise unter rauen Bedingungen, oder basierte auf Stoffen, die der Natur entnommen wurden.

Das neue Verfahren hingegen folgt einem flexiblen und ressourcenschonenden Baukastenprinzip. Dies ermöglicht die gezielte Herstellung dieser wichtigen Naturstoffe aus einfachen und gut verfügbaren Ausgangsmaterialien. Dazu replizierte das Team natürlich vorkommende enzymatische Prozesse unter Verwendung von fluorierten Alkohol-/Katalysatorlösungen. Das Verfahren kann in bestehenden Laboratorien breit eingesetzt werden. Die Forschungsergebnisse wurden nun in veröffentlicht Naturkommunikation.

Große Auswahl an Terpenen in der Natur

Terpene verleihen Kiefernnadeln ihren Duft und Bier und Orangensaft ihren Geschmack. Sie spielen eine Schlüsselrolle bei der Kommunikation von Lebewesen wie Insekten, aber auch bei uns Menschen, und bei Abwehrmechanismen, etwa bei Pflanzen gegen Fressfeinde, Pilze und Bakterien. Auch in der Humanbiologie spielen Terpene eine wichtige Rolle bei Stoffwechselprozessen.

Terpene werden seit langem in großem Umfang industriell eingesetzt: bei der Herstellung von Lebensmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln, in Parfums und in Arzneimitteln wie Krebs- und COVID-19-Medikamenten. „Wir brauchen jedes Jahr ziemlich viele Tonnen unterschiedlichster Terpene, und das bedeutet, dass wir sie auch effizient und nachhaltig synthetisch herstellen können – und das ist ein großes Problem“, sagt Professorin Tanja Gulder, die hat die Professur für Biomimetische Katalyse an der Universität Leipzig inne.

In der Natur bilden Enzyme durch gezielte Faltung Terpene

„Die Natur hat eine einzigartige Art, jede dieser molekularen Verbindungen herzustellen“, sagt Gulder. „Dabei kommen sogenannte Terpencyclasen zum Einsatz, Proteine ​​mit 100 bis 1.000 Aminosäuren. Diese Enzyme pressen einfache und bewegliche Kohlenstoffketten in eine bestimmte dreidimensionale Form, die das Aussehen des Produkts bestimmt“, ergänzt Gulder.

Ist die Reaktion einmal erfolgt, bleibt die Form des jeweiligen Terpens unverändert. Die Reaktion findet in einer sogenannten Enzymtasche im aktiven Zentrum des Enzyms statt, das einen Bauplan der herzustellenden Form trägt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, setzt das Enzym das fertige Produkt frei und der Vorgang wird mit dem nächsten Baustein wiederholt. „Man kann es sich als schnelllebige molekulare Fertigungsmaschine vorstellen“, sagt Gulder.

Atomare Details sind wichtig

Es gibt Terpene, die sich in Art und Anzahl ihrer atomaren Verbindungen ähneln – aber deren räumliche Anordnung unterschiedlich ist. „Solche atomaren Unterschiede entscheiden im einfachen Fall darüber, ob etwas nach Kümmel oder Orange schmeckt“, sagt Gulder.

Solche Unterschiede könnten aber auch bedeuten, dass ein Terpen im menschlichen Organismus völlig anders wirkt als das andere. Fehler hier können fatale Folgen haben. „Und je nachdem, wie die Kohlenstoffketten in die Enzymtasche gesteckt werden, kommen unterschiedliche Terpene heraus, was auch Teil der Komplexität in der Natur ist“, erklärt Gulder.

Extraktion bisher schwierig

Der Forscher weist darauf hin, dass frühere Ansätze zur Nachbildung von Terpenen im Labor sehr unterschiedliche und raue Anfangsbedingungen erforderten, wie beispielsweise eine stark saure Umgebung oder niedrige Temperaturen, und fügt hinzu, dass dies weder effektiv noch umweltfreundlich für die Produktion im großen Maßstab sei. Auch die Gewinnung von Terpenen aus Organismen wie Pflanzen, Tieren und Pilzen stößt an ihre Grenzen.

„Man kann nicht alle pazifischen Eiben fällen, um Taxol für ein Krebsmedikament zu isolieren. Es bräuchte die Rinde von zwölf ausgewachsenen Exemplaren dieser nicht sehr weit verbreiteten Baumart, um ein Gramm des Wirkstoffs herzustellen“, sagt Gulder. Derzeit wird aus Nadeln einer anderen Baumart eine Vorstufe des gewünschten Terpens extrahiert und anschließend weiterverarbeitet. „Deshalb wollten wir sehen, wie wir die Prozesse der Natur im Reagenzglas nachbilden und dabei größtmögliche Flexibilität und Effizienz erreichen können.“

Die Lösung: Flüssigbaukasten mit Fluoralkohol

Dem Team gelang es, eine passgenaue, enzymähnliche Umgebung für die Bildung von Terpenen aufzubauen, die aus leicht verfügbaren chemischen Substanzen besteht. Das kann wie ein Baukasten funktionieren: Durch Zugabe verschiedener Ausgangsstoffe und Zusatzstoffe, die als Katalysatoren wirken, lassen sich unterschiedliche Terpene künstlich herstellen.

Im Mittelpunkt des neuen Ansatzes stehen die Eigenschaften von fluoriertem Alkohol: „Wir hatten festgestellt, dass beim Austausch von Wasserstoffatomen in Alkoholen durch Fluoratome der resultierende fluorierte Alkohol extreme Bindungskräfte aufwies. In solchen Lösungen bilden Moleküle Helices oder Ringe, die sich stapeln bis zu Rohren“, erklärt Professor Gulder. Durch Zugabe von Chemikalien lassen sich Größe und Form dieser Strukturen beeinflussen.

„Im Grunde haben wir eine künstliche Enzymtasche in Form einer strukturierten Lösung gebaut, in die sich unser jeweiliges Ausgangsmaterial einfalten kann. Wie in der Natur bleiben Formen nach der Reaktion bestehen.“

Bei der Entwicklung dieser neuen Methode wurden auch Computersimulationen verwendet. Professorin Tanja Gulder erklärt: „Unsere Kollegen Philipp Dullinger und Professor Dominik Horinek von der Universität Regensburg haben berechnet, welche dreidimensionalen Strukturen, also welche Formen, die Alkohole mit den jeweils verwendeten Zusatzstoffen bilden. Das war wichtig, um geeignete Katalysatoren zu identifizieren führen uns zu den gewünschten Terpenen.“

Realisierbar in Standard-Chemielabors

Die Methode benötigt keine zusätzliche Infrastruktur, kann ohne zusätzliche Kosten in Chemielaboren angewendet werden und lässt sich leicht für die Anwendung in der Großproduktion skalieren. Außerdem benötigt das Verfahren keine Schwer- oder Edelmetalle.

„Damit ist es breit anwendbar und nachhaltiger als bisherige Methoden“, erklärt Gulder, der zuvor Heisenberg-Professor an der Technischen Universität München war. „Sie ist ein Beispiel für den zukunftsweisenden Forschungsschwerpunkt multifunktionale Katalyse an der Universität Leipzig und am gerade bewilligten Großforschungszentrum CTC im Raum Leipzig.“ Der Fokus liegt auf nachhaltiger Katalyse im industriellen Kontext.