Forscher entschlüsseln Ziele für Hunderte von Signalenzymen

Wenn Zellen im menschlichen Körper eine Veränderung in der Umgebung wahrnehmen, können Moleküle, die als Kinasen bekannt sind, ihnen helfen, darauf zu reagieren: Diese spezialisierten Enzyme aktivieren Proteine ​​und leiten Signale innerhalb einer Zelle weiter, die letztendlich ihre Funktion verändern. Doch wenn Wissenschaftler die Rolle einer bestimmten Kinase verstehen wollen – und es gibt Hunderte davon –, müssen sie zunächst verstehen, auf welches Protein sie abzielt. In den meisten Fällen ist dies nicht bekannt.

In einer neuen Analyse von mehr als 300 Kinasen im menschlichen Körper enthüllten Yale-Forscher neue Erkenntnisse darüber, auf welche Proteine ​​diese Enzyme mit größerer Wahrscheinlichkeit abzielen. Sie sagen, was sie gefunden haben, wird zu einem tieferen Verständnis der menschlichen Biologie führen und Ziele für die Behandlung von Krankheiten identifizieren.

Die Ergebnisse wurden in veröffentlicht Natur.

Kinasen sind Enzyme, die einen Prozess namens Phosphorylierung ermöglichen. Im Wesentlichen rekrutiert eine Kinase ein kleines Stück eines Moleküls namens Phosphatgruppe, das aus einem Phosphoratom und vier Sauerstoffatomen besteht, und hilft dabei, es an einen bestimmten Bereich eines Proteins zu binden, der als Phosphorylierungsstelle bekannt ist.

„Wenn ein Protein von einer Kinase phosphoryliert wird, legt das einen Schalter um, der die Aktivität des Proteins oder seinen Ort in der Zelle verändern kann. Es kann die Funktion des Proteins auf verschiedene Weise verändern“, sagte Benjamin Turk, außerordentlicher Professor für Pharmakologie an der Yale School of Medicine und Mitautor der Studie. Weitere Co-Senior-Autoren sind Michael Yaffe vom Massachusetts Institute of Technology und Lewis Cantley von Weill Cornell Medicine.

Es gibt mehr als 500 Kinasen im menschlichen Körper, die an Hunderttausenden von Phosphorylierungsstellen wirken. Diese Vielfalt, sagte Turk, spricht dafür, wie wichtig die Phosphorylierung für zelluläre Prozesse ist.

„Aber nicht zu wissen, welche Kinasen zu welchen Phosphorylierungsstellen gehören, ist eine große Wissenslücke“, fügte er hinzu.

Um diese Lücke zu schließen, konzentrierten sich Turk und seine Kollegen darauf, wie Kinasen ihre Ziele erkennen. Proteine ​​bestehen aus Aminosäuren, von denen es 20 gibt; Kinasen erkennen kurze Ketten von Aminosäuren, die die Phosphorylierungsstelle umgeben. Für die Studie stellten die Forscher verschiedene Aminosäureketten unter Verwendung aller möglichen Aminosäurekombinationen zusammen und maßen, wie schnell verschiedene Kinasen jede der Aminosäureketten phosphorylierten.

„Indem man sich anschaut, welche Ketten am schnellsten und am langsamsten phosphoryliert werden, sagt es einem, welche Sequenzen von Aminosäuren von einer bestimmten Kinase begünstigt oder benachteiligt werden“, sagte Turk.

In einem interessanten Ergebnis, so Turk, entdeckten die Forscher, dass einige Phosphorylierungsstellen für ihre bekannten Kinasen schlecht abschneiden. Aber sie schnitten bei den anderen Kinasen viel schlechter ab.

„Wir denken, dass es in solchen Fällen möglich ist, dass sich die Phosphorylierungsstelle entwickelt hat, um den falschen Kinasen auszuweichen, anstatt die Erkennung durch die richtige Kinase zu verbessern“, sagte er. „Das sagt uns mehr darüber, wie Spezifität in diesen Systemen entsteht.“

Die neue Studie ergab eine Online-Ressource, die nun von anderen Forschern genutzt werden kann. Diejenigen, die wissen möchten, was ihre interessierende Kinase möglicherweise phosphoryliert – oder von welcher Kinase ihr interessierendes Protein phosphoryliert wird – können eine Suchmaschine verwenden, die basierend auf den Ergebnissen der Studie eine Rangliste möglicher Optionen erstellt.

Die Ergebnisse haben auch zu einem anderen Projekt in Turks Labor geführt, in dem Forscher eine kleine Gruppe von Kinasen erforschen, die als Mitogen-aktivierte Proteinkinasen oder MAP-Kinasen bezeichnet werden. Jede dieser Kinasen hat eine ganz andere Rolle im menschlichen Körper, obwohl sie sich molekular sehr ähnlich sind.

In einer zweiten Studie, veröffentlicht in Wissenschaftliche Signalisierung, Turk und seine Kollegen – einschließlich der Hauptautorin Guangda Shi, die die Forschung als Doktorand in Turks Labor durchführte und jetzt an der University of Pennsylvania ist – beschreiben, wie verschiedene MAP-Kinasen auf ihre Proteine ​​abzielen, und ihre unterschiedlichen Wirkungen. Die Arbeit, sagen sie, hilft zu klären, wie Signalwege in Zellen so spezifisch sein können, wie sie sind, und Auswirkungen auf das Verständnis und die Behandlung von Krankheiten wie Krebs haben könnten.

„Bestimmte MAP-Kinasen werden bei Krebs häufig hyperaktiviert und sind zu Medikamentenzielen für die Behandlung geworden“, erklärte Turk. „Zu verstehen, wie und wo Kinasen wirken, wird uns helfen, ihre Signalwege besser zu verstehen. Und das wird uns Einblick in alle möglichen biologischen Funktionen geben und wo sie bei Krankheiten schief gehen.“