Forscher entschlüsseln 50.000 mysteriöse DNA-Knoten im menschlichen Genom

Forscher haben 50.000 der mysteriösen DNA-Knoten im menschlichen Genom entschlüsselt. Die innovative Untersuchung der verborgenen DNA-Strukturen könnte neue Ansätze für die Behandlung und Diagnose von Krankheiten, darunter auch Krebs, eröffnen.

DNA ist für ihre Doppelhelixform bekannt. Doch das menschliche Genom enthält auch mehr als 50.000 ungewöhnliche knotenartige DNA-Strukturen, sogenannte i-Motive, wie Forscher am Garvan Institute of Medical Research entdeckten.

Veröffentlicht heute in Das EMBO Journal ist die erste umfassende Karte dieser einzigartigen DNA-Strukturen, die Licht auf ihre mögliche Rolle bei der Genregulation im Zusammenhang mit Krankheiten wirft.

In einer bahnbrechenden Studie aus dem Jahr 2018 waren Garvan-Wissenschaftler die ersten, die i-Motive direkt in lebenden menschlichen Zellen visualisierten. Dazu verwendeten sie ein neues Antikörpertool, das sie zur Erkennung und Bindung von i-Motiven entwickelt hatten. Die aktuelle Forschung baut auf diesen Erkenntnissen auf und setzt diesen Antikörper ein, um i-Motiv-Positionen im gesamten Genom zu identifizieren.

„In dieser Studie haben wir mehr als 50.000 i-Motiv-Stellen im menschlichen Genom kartiert, die in allen drei von uns untersuchten Zelltypen vorkommen“, sagt der leitende Autor Professor Daniel Christ, Leiter des Antibody Therapeutics Lab und Direktor des Centre for Targeted Therapy bei Garvan. „Das ist eine bemerkenswert hohe Zahl für eine DNA-Struktur, deren Existenz in Zellen einst als umstritten galt. Unsere Ergebnisse bestätigen, dass i-Motive nicht nur Laborkuriositäten sind, sondern weit verbreitet – und wahrscheinlich eine Schlüsselrolle bei der Funktion des Genoms spielen.“

Kuriose DNA-i-Motive könnten eine dynamische Rolle bei der Genaktivität spielen

I-Motive sind DNA-Strukturen, die von der typischen Doppelhelixform abweichen. Sie entstehen, wenn Abschnitte von Cytosin-Buchstaben auf demselben DNA-Strang miteinander gepaart werden, wodurch eine viersträngige, verdrehte Struktur entsteht, die aus der Doppelhelix herausragt.

Die Forscher fanden heraus, dass i-Motive nicht zufällig verstreut sind, sondern in wichtigen Funktionsbereichen des Genoms konzentriert sind, darunter auch Regionen, die die Genaktivität steuern.

„Wir haben herausgefunden, dass i-Motive mit Genen in Zusammenhang stehen, die zu bestimmten Zeitpunkten im Zellzyklus hochaktiv sind. Das lässt darauf schließen, dass sie eine dynamische Rolle bei der Regulierung der Genaktivität spielen“, sagt Cristian David Peña Martinez, Forschungsmitarbeiter im Antibody Therapeutics Lab und Erstautor der Studie.

„Wir haben auch festgestellt, dass sich i-Motive in der Promotorregion von Onkogenen bilden, zum Beispiel im MYC-Onkogen, das eines der berüchtigtsten ,nicht medikamentös behandelbaren‘ Ziele von Krebs kodiert. Dies stellt eine spannende Gelegenheit dar, krankheitsassoziierte Gene über die i-Motiv-Struktur gezielt anzugreifen“, sagt er.

„Das weitverbreitete Vorkommen von i-Motiven in der Nähe dieser ‚Heiligen Gral‘-Sequenzen, die an schwer behandelbaren Krebsarten beteiligt sind, eröffnet neue Möglichkeiten für neue diagnostische und therapeutische Ansätze. Es könnte möglich sein, Medikamente zu entwickeln, die auf i-Motive abzielen, um die Genexpression zu beeinflussen, was die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten erweitern könnte“, sagt Associate Professor Sarah Kummerfeld, Chief Scientific Officer bei Garvan und Co-Autorin der Studie.