Forscher enthüllen, wie das Influenza-A-Virus seine Wirte effektiver infiziert

Influenza A ist eines von zwei Influenzaviren, die jedes Jahr die kostspielige Grippesaison auslösen und eine nahezu ständige Bedrohung für Menschen und viele andere Tiere darstellen. Es ist auch für gelegentliche Pandemien verantwortlich, die, wie die von 1918, Millionen von Menschenleben fordern und verheerende Auswirkungen auf die Gesundheitssysteme und die Gesellschaft insgesamt haben.

Influenza A wurde erstmals vor fast einem Jahrhundert als Gesundheitsbedrohung identifiziert, doch erst im letzten Jahrzehnt haben Wissenschaftler eines der Schlüsselproteine ​​des Virus identifiziert, das in Wirtszellen eindringt und deren Abwehrkräfte kurzschließt. Jetzt ist einem Forscherteam der University of Wisconsin-Madison ein großer Schritt zum Verständnis der Funktionsweise dieses Proteins gelungen, und zwar mit einer neuen Erkenntnis, die im Widerspruch zu bisheriger landläufiger Meinung steht: Sie haben herausgefunden, dass Viren wie Influenza A Wirtszellen übernehmen auf eine Weise, die eher einem taktischen Schlag als roher Gewalt ähnelt.

Das betreffende Protein ist als PA-X bekannt. Es stört Wirtszellen, indem es ihre RNA abbaut – das genetische Material, das Zellen benötigen, um Proteine ​​für alle möglichen Zwecke herzustellen, einschließlich der Abwehr eindringender Viren. PA-X führt Tausende von Schnitten in der RNA von Wirtszellen durch und spaltet das genetische Handbuch der Zellen in ein unentschlüsselbares Durcheinander.

Doch Viren müssen dieses Protein einsetzen und gleichzeitig sicherstellen, dass ihre eigene RNA funktionsfähig bleibt. Wissenschaftler haben versucht zu verstehen, wie das Influenza-A-Virus Wirtszellen übernimmt und dabei den Schaden an sich selbst minimiert. Diese konkurrierenden Prioritäten werfen ein grundlegendes Dilemma auf, das auf den Punkt bringt, wie Influenza A über die Äonen hinweg eine so anhaltende Bedrohung bleiben konnte.

„Und so ist das Virus in der Lage, dem Wirt einen chirurgischen Angriff zu versetzen, ohne seine eigene Replikation zu beeinträchtigen“, beschreibt Marta Gaglia, außerordentliche Professorin für medizinische Mikrobiologie und Immunologie, den Prozess, durch den das Virus Wirtszellen kapert, um Kopien anzufertigen von sich selbst. Gaglia, die die Studie leitete, trat 2022 der Fakultät am Institute for Molecular Virology der UW-Madison bei.

Mithilfe einer Form der genetischen Analyse, die als Hochdurchsatzsequenzierung bekannt ist, und einigen fortgeschrittenen statistischen Modellen glauben Gaglia und ihre Kollegen, dass sie zumindest einen Teil des Geheimnisses gelüftet haben, das es PA-X ermöglicht, die RNA der Wirtszelle abzubauen, ohne allzu großen Kollateralschaden anzurichten.

„Es stellt sich heraus, dass PA-X eine ganz bestimmte RNA-Sequenz stark bevorzugt“, sagt Gaglia.

Entscheidend ist, dass Gaglia und ihre Kollegen herausfanden, dass die RNA-Sequenz, auf die PA-X tendenziell abzielt, im genetischen Material von Menschen und anderen Tieren, die mit Influenza-A-Viren infiziert sind, sehr häufig vorkommt, in der eigenen RNA des Virus jedoch selten vorkommt. Und obwohl die Zielsetzung des Proteins nicht perfekt ist – es durchschneidet manchmal Nichtziel-RNA-Sequenzen – scheint es gut genug zu sein, um seine Aufgabe zu erfüllen und die Funktion von Wirtszellen zu stören. Die Ergebnisse sind detailliert in a neues Papier veröffentlicht am 22. Juni in der Zeitschrift Naturmikrobiologie.

Zusätzlich zur Identifizierung der spezifischen RNA-Sequenzen, auf die PA-X abzielt, legt die Studie nahe, dass das Influenza-A-Virus über einen Mechanismus verfügt, um zwischen RNA-Sequenzen im genetischen Material seiner Wirte und sich selbst zu unterscheiden. Dieses als Selbst-/Nicht-Selbsterkennung bekannte Phänomen ist ein gut dokumentierter Teil der Immunantwort des Wirts auf Krankheitserreger, wurde jedoch bisher bei Viren noch nicht erkannt.

„Es ist interessant zu sehen, dass das Virus auch einen Weg gefunden hat, das zu tun, indem es das Drehbuch umdreht“, sagt Gaglia.

Vieles über die genaue Funktion von PA-X ist noch unbekannt. Gaglia und ihre Kollegen untersuchen, ob ihre aktuellen Methoden die Position und Anzahl der Stellen in den RNA-Sequenzen, an denen PA-X seine Schnitte vornimmt, ausreichend erfassen. Diese Arbeit beinhaltet die Feinabstimmung der statistischen Modelle der Gruppe, die das Ergebnis einer Zusammenarbeit mit Gaglias Ehemann Christopher Rycroft sind, einem Mathematikprofessor an der UW-Madison.

„Wir haben weitere Datensätze gesammelt, die wir zur Verfeinerung der Methoden verwenden möchten, damit wir daraus ein wirklich robustes Programm machen können, mit dem auch andere Menschen ihre Daten analysieren können“, sagt Gaglia.

Eine weitere offene Frage zu PA-X betrifft seine Rolle bei der Schwere einer Influenza-Infektion. Frühere Studien haben gezeigt, dass Influenza-A-Stämme mit einem weniger aktiven PA-X-Protein mit schwereren Symptomen verbunden sind. Bisher konnten Forscher jedoch keine spezifischen genetischen Merkmale eines PA-X-Proteins identifizieren, die darauf hinweisen, wie aktiv es sein könnte.

„Eine ideale Welt, die wir erreichen möchten, ist: Wenn Sie mir eine Sequenz geben, könnte ich einen Blick darauf werfen und sagen: ‚Das ist eine wirklich aktive Version‘ oder ‚Das ist eine weniger aktive Version‘“, sagt er Gaglia. „Und vereinfacht ausgedrückt könnte das ein Hinweis darauf sein, ob es sich um eine gefährlichere Belastung handeln könnte.“